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Viking Therapeutics今天在肥胖协会年会肥胖周（ObesityWeek）当中公布其在研减重疗法胰高血糖素样肽1（GLP-1）/葡萄糖依赖性胰岛素促泌肽（GIP）受体联合激动剂VK2735的最新临床数据。分析显示，接受每日VK2735口服片剂28天的受试者，其安慰剂调整后平均体重较基线减轻达8.2%。而接受每周VK2735皮下注射治疗13周的肥胖患者的平均体重则较基线减轻达14.7%。值得一提的是，在试验第一周时便观察到接受皮下剂型患者显著的体重减轻效果，近100%患者在停药4周后其体重减轻的大部分效果仍然维持。目前该公司正在规划VK2735注射剂型的3期研究，以及口服剂型的2期研究，详细信息将在接近试验启动时间时公布。
VK2735口服片剂的“first-in-human”研究数据
这是一项多剂量递增（MAD）临床1期研究，这次所公布是受试者在接受每日60毫克、80毫克或100毫克VK2735达28天的数据。分析显示，VK2735在28天的治疗期内持续显示出积极的临床活性。VK2735组受试者的平均体重与基线相较呈剂量依赖性下降，降幅高达8.2%。而VK2735组受试者的平均体重与安慰剂相比降幅高达6.8%。根据行业媒体Endpoints News报道，目前多数口服减肥疗法在4周内显示出3-6%的安慰剂调整减重效果。
在受试者接受最后一次VK2735治疗四周后，即在试验第57天的随访中观察到受试者持续的体重减轻效果，与基线相较下降幅度最高达8.3%。此外，对28天后体重减轻至少5%的受试者进行的探索性评估表明，接受VK2735治疗的受试者中，高达100%的受试者的体重维持减轻≥5%，而接受安慰剂治疗的受试者中这一比例为0%。根据对多个剂量水平队列的体重减轻轨迹的初步评估，Viking公司认为，超过28天的VK2735持续治疗可能会进一步减轻受试者的体重。
▲接受口服VK2735治疗28天受试者的体重减轻效果（图片来源：参考资料[1]）
安全性方面，在28天试验期间，剂量高达100毫克（含100毫克）的每日口服VK2735显示出令人鼓舞的安全性和耐受性。迄今为止报告的大多数（99%）治疗伴发不良事件（TEAE）为轻度或中度，其中大多数（90%）为轻度。同样，所有观察到的胃肠道（GI）不良事件为轻度或中度，其中大多数（84%）为轻度。
▲接受口服VK2735治疗28天受试者发生GI不良事件结果（图片来源：参考资料[1]）
VK2735在肥胖患者中开展的VENTURE临床2期研究结果
这次所公布的是在VENTURE研究中，肥胖患者接受每周VK2735皮下注射达13周的最新随访结果。分析显示，接受VK2735治疗的患者在13周后平均体重显著下降，与基线相比下降幅度高达14.7%。值得一提的是，从第一周开始，所有药物剂量组别受试者的体重与基线和安慰剂相比均观察到统计学上显著的差异，并持续于整个13周的治疗期。受试者的体重在研究期间逐渐减轻，且在第13周时未观察到平台期。此外，VK2735治疗组中高达88%的患者体重减轻≥10%，此数值在安慰剂组仅为4%。
▲接受VK2735皮下注射13周受试者的体重减轻效果（图片来源：参考资料[1]）
对药代动力学（PK）指标进行评估的结果表明，接受VK2735治疗的患者在接受研究中的最后一次VK2735四周后，其体重减轻的大部分效果均得以维持（所有队列患者的体重与基线和安慰剂组相比皆p<0.0001）。此结果包括接受每周2.5毫克最低剂量的队列，该队列在接受最后一次给药四周后，98%患者的初始体重减轻效果得以保持。此外，最后一次给药七周后的随访评估显示，患者体重减轻效果持续维持，在合并的PK亚群患者中维持了超过80%的原始体重减轻效果（所有队列患者体重与基线和安慰剂组相比，p<0.0005）。该公司认为，这些结果支持在维持治疗中每月一次给药的可行性。
▲接受VK2735皮下注射受试者在停药后体重减轻效果持续维持（图片来源：参考资料[1]）
该试验还对受试者糖尿病状态的变化进行了探索性分析。结果显示，VK2735治疗显著增加了基线为糖尿病前期状态的患者在13周治疗期间转为正常血糖状态的可能性。此外，基线时血糖状态正常的患者转变为糖尿病前期状态的比例也有利于VK2735，约有31%的安慰剂患者转变为糖尿病前期状态，而接受VK2735治疗的患者中这一比例仅为2%。
▲接受VK2735皮下注射受试者的血糖水平获得改善（图片来源：参考资料[1]）
VENTURE研究显示，在13周的治疗期间，VK2735展现令人鼓舞的安全性和耐受性，大多数（92%）的TEAE被归类为轻度或中度。大多数胃肠道性质的TEAE（95%）也被认为是轻度或中度。
VK2735是一款新型的GLP-1/GIP受体双重激动剂，开发用以治疗多种代谢疾病，该疗法的皮下注射与口服剂型在临床试验中展现了积极的减重效果与良好的安全性。
▲同时靶向GLP-1/GIP受体在治疗代谢疾病上具有互补的组织分布与活性（图片来源：参考资料[3]）
Viking同时还在开发新型口服小分子选择性β型甲状腺激素受体激动剂VK2809，用于治疗脂质和代谢疾病。在最近完成的2b期研究中，该药物在治疗经活检确诊的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和纤维化方面成功达到了主要和次要终点。在治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）和高水平低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的2a期试验中，与安慰剂相比，接受VK2809治疗的患者显示出LDL-C和肝脂肪含量的显著降低。而Viking的最新项目则正在评估一系列内部开发的双功能肠淀素和降钙素受体激动剂（DACRAs），用于治疗肥胖和其他代谢疾病。
在罕见病领域，Viking正在开发VK0214，这是一种新型口服小分子选择性β型甲状腺激素受体激动剂，潜在用于治疗X连锁肾上腺脑白质营养不良症（X-ALD）。在治疗腺髓神经病（AMN）形式X-ALD患者的1b期试验中，VK0214显示出良好的安全性和耐受性，同时显著降低了血浆中极长链脂肪酸（VLCFAs）和其他脂质水平，与安慰剂相比具有显著差异。
▲Viking公司管线图（图片来源：参考资料[3]）
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参考资料：
[1] Viking Therapeutics Reports New Data from VK2735 Obesity Program at ObesityWeek® 2024. Retrieved November 4, 2024 from https://www.prnewswire.com/news-releases/viking-therapeutics-reports-new-data-from-vk2735-obesity-program-at-obesityweek-2024-302294915.html
[2] Viking's oral weight loss drug appears to have strong effect in Phase 1 trial. Retrieved November 4, 2024 from https://endpts.com/viking-oral-weight-loss-drug-shows-promising-phase-1-data/
[3] Corporate Presentation. Retrieved November 4, 2024 from https://ir.vikingtherapeutics.com/download/Viking+Therapeutics+Corporate+Presentation+October+2024.pdf
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