中共初创时，毛先生以其才干，博得了陈独秀赏识；1923年4月，从中共湘区委调至上海中共中央机关工作，并作为中央局秘书、进入中共领导核心。
中共三大通过《关于国民运动及国民党问题的决议案》，决定全体共产党员以个人名义加入国民党。当时的中共最高决策机关，是由陈独秀、毛先生、罗章龙、蔡和森、谭平山组成的中央局。
国民党组织历来涣散，没有凝聚力。中共三大后，毛先生和陈独秀、李大钊、蔡和森、谭平山联名以国民党员的身份给孙中山去信，建议“在上海、广州建立强有力的执行委员会，以期合力促进党员的活动和广泛开展宣传”，“我们应联合商民、学生、农民、工人并引导他们到党的旗帜下。从人民中建立新军队用新的方法和新的友好精神捍卫民国”。
其时，毛先生不仅关心上海和广州的国民党，对湖南的国民党的组织建设也倾注了心力。在此之前，湖南只有一个国民党员邱维震；毛先生和夏曦一起商议筹备湖南国民党党组织的计划，在他的指导下、湖南很快成为国民党组织最发达的省份之一。
1924年1月20至30日，国民党一大在广州召开，毛先生以湖南代表的身份出席会议，被指定为章程审查委员之一。毛先生在湖南的工作以及在大会上的表现，很受孙中山和国民党人的赏识和注意，在选举中央执行委员和候补中央执行委员时，顺利地当选为候补中央执行委员。
1924年2月中旬，毛先生由广州来到上海，参加国民党上海执行部工作。上海执行部由胡汉民、汪精卫和叶楚伧组成常务委员会，实际负责人是组织部长胡汉民。作为胡汉民秘书的毛先生，其职责是“协助部长，办理本部事务”。
其时，毛先生不仅是组织部秘书，还兼任文书科秘书，在文书科主任邵元冲未到任前，代理文书科主任一职。
胡汉民是国民党元老，孙中山特别倚重，国民党改组后的许多重大事情、都离不开胡汉民的参与；这样一来，组织部的实际工作就落到了毛先生的肩上，这从胡汉民给毛先生的一封信中可见一斑：“顷得觉生先生来书，要取《宣言》十份，《党章》十份及《民国日报特刊》一份，入党表、登记表各四十份，志愿书二十份，请即交其来人为幸！此上润之我兄。”
信中所说“觉生”乃是国民党元老居正。当时的胡汉民已经45岁，毛泽东是31岁，一句“润之我兄”可见胡汉民对其器重的程度。
上海执行部成立之初，主要的工作有两项，一是组织发展，二是平民教育。在执行部的第二次会议上，成立了平民教育委员会，毛先生是9名委员之一，并是常务委员。于是，在接下来的时间里，毛先生身兼数职，既要做组织部和文书科的工作，又要处理平民教育委员会的事情，工作量超负荷。
在当时，上海执行部的叶楚伧对共产党员一直持戒备心理；到后来，更是专门召开会议，研究“处置共产党分子问题”，共产党员邵力子遭到殴打。毛先生与恽代英、施存统、沈泽民联名上书孙中山无果，遂于12月请假回湖南老家“养病”。
1925年9月，毛先生从长沙来到广州。此时，广州已成立了国民政府，国民党中央执行委员会常务委员、政治委员会主席和宣传部部长汪精卫为政府主席。他看中了年轻且有才华的毛先生；10月5日，汪精卫向国民党中央常务会议推荐毛先生代理宣传部长，常务会议当即通过。
附：
汪精卫（1883年5月4日-1944年11月10日），名兆铭，祖籍浙江山阴（原绍兴县），出生于广东三水，字季新。早年投身革命，曾谋刺清摄政王载沣未遂，袁世凯统治时期到法国留学。回国后于1919年在孙中山领导下，驻上海创办《建设》杂志。
1921年孙中山在广州就任非常大总统，汪精卫任广东省教育会长、广东政府顾问。1924年任中央宣传部长。后期思想明显退变，于抗日战争期间投靠日本，在南京成立伪国民政府，沦为汉奸。1944年在日本名古屋因“骨髓肿”病死。
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