一名镰状细胞病患者在碱基编辑临床试验中死亡，Beam公司称死亡事件与碱基编辑无关|临床试验|免疫性疾病|碱基|红细胞|蛋白|血管|镰状细胞病|骨髓

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

日前，一名镰状细胞病（SCD）患者在接受Beam Therapeutics公司的碱基编辑疗法BEAM-101的I/II期临床试验中死亡。该公司表示，患者的死亡可能是由治疗前的预处理方案导致，而不是碱基编辑疗法本身导致的。

Beam 公司在声明中表示，这名镰状细胞病（SCD）患者在输注BEAM-10后4个月死于呼吸衰竭，这一死亡事件可能与白消安预处理有关（白消安预处理的主要目的是在‌骨髓移植前杀灭患者体内的‌异常细胞，为移植的‌造血细胞准备空间，并抑制或摧毁患者的‌免疫系统，以减少排斥反应），而被认为与BEAM-101无关。FDA已经审核了此次死亡事件，并已允许Beam公司在不改变现有研究方案的情况下继续进行该临床试验。

这名死亡患者是接受BEAM-101的I/II期临床试验的6名患者之一，这是一项单臂、开放标签临床试验，旨在评估伴有重度血管闭塞危像的镰状细胞病（SCD）患者接受单剂BEAM-101治疗的安全性和有效性。

Beam 公司此次公布的数据显示，这6名接受BEAM-101治疗的患者均未发生3级及以上不良事件或与BEAM-101治疗相关的严重不良事件。患者的初始安全性与白消安预处理和自体造血干细胞移植（HSCT）一致。接受BEAM-101输注的所有6名患者均在1或2个动员周期中达到了靶细胞剂量。随访1个月及以上的4名患者中性粒细胞植入中位时间为17天，血小板植入中位时间为20天。截至1个月时，这4名患者均经历了快速而强劲的胎儿血红蛋白（HbF）诱导（>60%），并在未输血的血液中出现了相应的镰状血红蛋白（HbS）减少（≤36%），这一情况随着时间的推移持续存在。且这4名患者溶血标志物均恢复正常或改善，未报告任何血管闭塞危象。这些数据支持对HBG1/2启动子进行碱基编辑作为镰状细胞病的治疗方式，以及对BEAM-101疗法的持续开发。

2016年，刘如谦团队在Nature期刊发表论文，开发了碱基编辑（Base Editing）技术，首次实现了对细胞基因组中的单个碱基进行可靠、可预测的编辑，而且无需DNA双链断裂，被认为比CRISPR-Cas9更安全，这为遗传疾病以及癌症的治疗带来了新工具。

碱基编辑工作原理

2018年，刘如谦、J. Keith Joung和张锋等人联合创立了 Beam Therapeutics，致力于将碱基编辑技术应用于疾病治疗。该公司于2020年2月在纳斯达克上市。

镰状细胞病

镰状细胞病（SCD）是一类影响血红蛋白的遗传疾病，血红蛋白是红细胞中向全身细胞输送氧气的分子。该疾病的患者因基因突变产生了错误折叠的镰状血红蛋白（HbS），导致红细胞扭曲成镰刀状或新月形，从而阻碍了血液和氧气在全身的流动和输送。

镰状细胞病的疾病特征表现始于儿童期，可能包括贫血、反复感染和疼痛发作，症状严重程度因人而异，并贯穿一生。向组织和器官输送的氧气减少还可导致危及生命的并发症，例如卒中和器官损伤，慢性器官损伤正是镰状细胞病成年患者死亡的主要原因。

镰状细胞病的多碱基编辑程序，BEAM-101是 Beam 公司领先的镰状细胞病碱基编辑疗法，这是一种离体细胞疗法，首先需要从患者体内收集造血干细胞，然后在体外进行碱基编辑，再将编辑后的细胞扩增后输回患者体内。为了给编辑后的细胞在骨髓中的定植创造空间，患者需要接受预处理方案（例如白消安预处理），白消安预处理也是现在造血干细胞移植的标准预处理方案。

治疗原理

成人血红蛋白（HbA）主要在出生后表达，其包含四个蛋白质亚基——两个β-珠蛋白和两个α-珠蛋白。β-珠蛋白基因突变会导致镰状细胞病（SCD）和β-地中海贫血。

但人类还要另一种血红蛋白亚基——γ-珠蛋白，它在胎儿发育期间表达，γ-珠蛋白与α-珠蛋白结合形成胎儿血红蛋白（HbF）。正常情况下，人类在出生后，BCL11A转录因子会抑制γ-珠蛋白的表达，从胎儿血红蛋白转换为成人血红蛋白。

2023年12月，美国FDA批准了首个CRISPR基因编辑疗法Casgevy上市，用于治疗治疗12岁及以上伴有复发性血管闭塞危象的镰状细胞病（SCD）患者。该疗法使用CRISPR-Cas9基因编辑技术来抑制BCL11A，从而重新启动γ-珠蛋白表达，产生胎儿血红蛋白，替代有缺陷的成人血红蛋白。

然而，在临床中发现，并非所有人在出生后都不表达胎儿血红蛋白，有些人因为γ-珠蛋白基因的启动子区域（HBG1/2）突变，表现出了遗传性持续性胎儿血红蛋白增多症（HPFH），他们即使在成年期也高表达胎儿血红蛋白。因此，通过基因编辑技术模拟这种天然突变，也可以用于镰状细胞病和β-地中海贫血的治疗。

BEAM-101疗法使用腺嘌呤碱基编辑器（ABE）在CD34+造血干细胞和祖细胞（HSPC）中靶向编辑HBG1/2，模拟天然HPFH突变。临床前研究显示，纯合子的γ-珠蛋白-175 A>G编辑后，胎儿血红蛋白（HbF）表达水平达到了81±7%，这比CRISPR-Cas9编辑高出2-4倍。

此外，CRISPR-Cas9基因编辑具有一些意料之外的问题，并非每次Cas9编辑都能实现相同程度的提高胎儿血红蛋白（HbF）水平，其编辑效果的异质性很高。而腺嘌呤碱基编辑（ABE）能够将HbF提高到更高、更稳定、更均匀的水平。