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洪武十四年（1381 年）九月，三十万明军在傅友德、蓝玉和沐英率领下，气势汹汹地向云南进发。十二月曲靖白石江一役，元军主力溃败主帅被俘，梁王自杀，云南的蒙元统治摇摇欲坠。次年闰二月，沐英攻破大理，段氏势力覆灭。七月，云南大部平定，傅友德和蓝玉班师回朝，朱元璋将镇守云南的重任交给了养子沐英。
朱元璋秉持 “亲王守边” 国策，对云南的治理也不例外。洪武十九年，面对麓川王国的威胁，朱元璋因成年皇子各有分封，年幼皇子难以胜任，无奈选择此前被罢黜的侄孙靖江王朱守谦。朱守谦封国广西桂林，却因胡作非为被召回凤阳种地反省。此次被派往云南，他恶习依旧，“复奢纵滛佚，掠杀不辜，黩于货财，豪夺暴歛，号令苛急，军民怨咨”。朱元璋只得再次将其召回，承认用人失误。
靖江王不成器朱元璋寄望于沐英，沐英不负重托，洪武二十一年，以创新的 “三段式” 火枪射击法大破麓川象军声威远扬。这让朱元璋既欣慰又不安。十二月，周王朱橚以 “擅弃其国来居凤阳” 为由被谪迁云南。周王自幼娇惯，在云南表现不佳，洪武二十四年便被令复国河南。洪武二十五年，朱标和沐英相继去世，朱元璋封沐英长子沐春为西平侯继续镇守云南，同时封岷王朱楩并安排其前往云南。沐春为保自家势力，上奏恢复云南左、右二卫官军，朱元璋应允。岷王到云南后，与沐春冲突不断，沐春先是调岷王护卫军士去姚安府种地，后经朝廷裁定，屯田军士仍归云南护卫。
建文年间局势突变，洪武三十一年，朱元璋驾崩皇太孙朱允炆继位。建文元年沐春去世，其弟沐晟袭爵。沐家因与朱标、朱允炆关系良好支持削藩。沐晟上奏岷王过错，朱允炆借机废岷王为庶人，沐家掌控云南军政大权。建文四年朱棣登基，为岷王平反，岷王重返云南，与沐家再起争斗。朱棣派岷王妃弟袁宇整肃兵备，却因沐家势力庞大，只能让沐晟继续镇守，还斥责了沐晟，最终岷王护卫被革除朝廷失败。
永乐年间朱棣不甘失败，封次子汉王朱高煦为云南王，想让其夺回军政大权，可朱高煦志在天下，拒绝前往。不久后沐晟在安南灭国之战中立功，被封黔国公，势力愈发稳固。洪熙年间，仁宗朱高炽做最后努力，封滕王朱瞻垲为云南王，并派姚友直筹备，朱瞻垲未及就藩便去世，明朝皇室染指云南的企图再次落空。
沐家在云南为稳定局势贡献巨大，但朝廷始终心存戒心，朱元璋祖孙三代多次试图掺沙制衡，却均未成功。此后随着时势变化，明朝再未派亲王出镇云南，沐家在云南的地位逐渐稳固，成为一方举足轻重的势力，云南沐王府也在历史的长河中留下了浓墨重彩的一笔，见证了那段波澜壮阔的历史变迁。
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