编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期肿瘤医学论坛特邀上海交通大学医学院附属胸科医院李子明教授接受专访，就“格索雷塞（Garsorasib）治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌中国患者的应用：一项开放标签、多中心、单臂、Ⅱ期临床试验”展开深入讨论。
❖特邀嘉宾❖
上海交通大学医学院附属胸科医院肿瘤科主任
主任医师、肿瘤学博士、上海交通大学博士生导师
中华医学会肿瘤学分会青委委员
中国抗癌协会（CACA）肺癌专业委员会委员兼内科学组秘书
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 青委委员
美国纽约叶史瓦大学爱因斯坦医学院访问学者(2014.8-2015.9)
获得：上海市青年拔尖人才、上海市优秀学术带头人
上海市浦江人才、上海市人才发展基金
主要研究方向为肺癌多学科综合治疗的基础与临床研究，擅长肺癌微创肿瘤消融术
《肿瘤医学论坛》：“格索雷塞治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌中国患者的应用：一项开放标签、多中心、单臂、Ⅱ期临床试验”今年在国际著名期刊《柳叶刀-呼吸医学》(IF:76.2)正式发表，作为该研究的主要研究者，请您谈谈开展该研究的初衷与研究设计。
李子明教授：
KRAS-G12C突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见且预后较差的驱动基因突变之一，尽管在过去几年中靶向治疗已取得重大进展，但针对KRAS突变，特别是KRAS G12C的特异性治疗选择仍然有限。格索雷塞作为一种KRAS G12C特异性抑制剂，已在早期临床试验中展现出良好的疗效和安全性。我们希望通过此次研究，进一步验证其在中国患者中的应用效果和安全性，补充全球数据，推动其在中国的上市和应用。
本项研究由我们上海交通大学医院附属胸科医院的陆舜教授主导，属于Ⅱ期临床研究。研究结果已于2024年6月在《柳叶刀-呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）上正式发表。研究对象为年龄≥18岁，KRAS G12C 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC，既往经抗PD-1/PD-L1抗体治疗和含铂化疗后疾病进展或因毒性不耐受，未曾使用KRAS G12C抑制剂治疗，无其它具有治疗措施的驱动基因突变或重排（如EGFR、ALK和ROS1） 。本试验的主要终点是客观缓解率（ORR），由盲态独立审查委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准进行评估，以确保评估结果的客观性与公正性。为了增加研究的可靠性和代表性，本次试验的样本量扩大至123例。此次研究旨在进一步验证格索雷塞在中国患者中的治疗效果和安全性，为国内KRAS G12C突变型NSCLC治疗提供更多科学依据。通过系统、规范的临床试验设计和多中心协作，我们希望能为中国乃至全球的患者带来更加精准和有效的治疗选择。
《肿瘤医学论坛》：近日，格索雷塞作为中国原研KRAS G12C抑制剂正式在国内获批上市，适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C 突变型的NSCLC成人患者，请您为我们介绍一下支持其上市的主要研究结果和数据亮点。
李子明教授：
该研究在2024年的世界肺癌大会（WCLC）上更新了数据，中位随访时间延长至12.3个月，其中27例患者（22.0%）仍在继续接受治疗。研究显示，患者中的1例仍为CR，63例PR，45例SD。IRC确认的ORR为52%（95% CI 42.8-61.1）。DCR为88.6%（95% CI：81.6-93.6），中位PFS为9.1个月（95% CI：5.6-10.3），12个月PFS率预估为36.4%（95% CI：27.0-45.8）。中位OS为14.1个月（95% CI：11.5-17.3），12个月OS率预估为57.2%（95% CI：47.6-65.6），格索雷塞表现出较长的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），同时其12个月PFS率和OS率也较高，以上结果表明，格索雷塞在延缓疾病进展和延长患者生存期方面均具有显著优势，不仅为KRAS G12C突变型患者提供了全新的治疗选择，也推动了临床实践和未来研究方向的进步。
在安全性方面，95.9%的受试者出现了与治疗相关的不良事件（TRAEs），3级及以上TRAEs发生率为51.2%。最常见的≥3级TRAEs为肝功能异常、贫血、呕吐。TRAEs导致37例(30%)剂量减少，51例(42%)治疗中断，无TRAE导致完全停药。整体安全性可控。
基于II期较优的疗效和安全性数据，目前，由陆舜教授团队牵头的III期随机、对照、双盲双模拟、多中心确证性临床试验也正在开展中。
《肿瘤医学论坛》：格索雷塞已成功获批上市并将在临床中得到应用，请谈谈这对中国肺癌患者的诊疗格局和治疗选择有哪些重大意义?对于KRAS G12C突变的NSCLC患者，未来还有哪些值得进一步探索的方向？
李子明教授：
KRAS G12C突变被认为是NSCLC预后差的生物标志物，而针对KRAS的特异性抑制剂可以改善NSCLC的预后。KRAS G12C突变阳性的晚期NSCLC患者在接受一线治疗后，二线治疗手段非常有限且有效性差。格索雷塞的出现，标志着KRAS G12C突变型NSCLC治疗领域的重要进展，为患者提供了新的精准治疗选择，进一步丰富了KRAS G12C靶向治疗的稀缺药物库。
在治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC领域，未来值得进一步探索的方向：
一、一线治疗、辅助治疗和新辅助治疗策略的探索：当前，诸如Sotorasib、Adagrasib和氟泽雷塞等KRAS抑制剂主要在后线治疗中获批使用，而在一线治疗中的应用仍待补全。同时，辅助治疗和新辅助治疗策略也尚未得到充分探索。针对早期患者，合理的辅助治疗和新辅助治疗策略可能进一步提高疗效，延长无病生存期。
二、联合治疗方案的多样化探索：结合多种治疗手段以寻求协同效应是一个重要的研究方向，可以探索联合化疗、免疫疗法和抗血管生成药物等。现有研究表明，格索雷塞展示出与多种不同靶点药物显著的协同增效潜力，尤其是与靶向药物或免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）的联合应用，可能会产生更显著的治疗效果。此外，针对KRAS信号通路的上下游信号（如PI3K、MAPK等）的联合治疗策略，以及单克隆抗体的联合应用也值得深入研究。在开发联合治疗方案时，必须充分评估药物间的相互作用，关注不良反应和患者的药物耐受性。
三、耐药机制与耐药后治疗策略的研究：随着第一代KRAS抑制剂的应用，耐药现象也逐渐浮现。研究KRAS抑制剂的耐药机制，对于优化现有治疗方案和开发新型治疗策略至关重要。这包括但不限于：次级突变、信号通路的旁路效应、基因表达的改变以及肿瘤微环境的变化。
总之，需通过多项临床研究来提供坚实的证据，支持这些创新治疗方法的开发，从而帮助患者获得更长的生存期和更高的生活质量。
参考文献：
[1]Li Z. et al. D1553-102 Study Group. Garsorasib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2024 Aug;12(8):589-598.
[2]Li Z. et al. Garsorasib in KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results from a Phase 2 Study. J Thorac Oncol, 2024; 19(10):S40-S41.
指导专家：李子明教授 编辑：momo
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