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对许多被肥胖所困扰的人来说，以司美格鲁肽为代表的“明星”减肥疗法让他们体验到了简单、安全减肥的快乐。这种药物通过模拟胰高糖素样肽-1（GLP-1）分子的作用来促进胰岛素分泌，可以抑制食欲，减少能量摄入，使用者在16个月内可以平均减重约12.7千克。今年9月，素有“诺奖风向标”之称的拉斯克奖临床医学研究奖就授予了为开发GLP-1类疗法作出贡献的三位科学家。
从目前的更多研究来看，GLP-1类疗法还可以帮助改善肾功能，降低心脏病发生的风险。美中不足的是，这类药物可能带来反胃、呕吐等副作用，这让一些肥胖患者无法坚持使用药物。科学家也正在继续探索与GLP-1类疗法同样有效，并且没有明显副作用的减肥方式。
图片来源：123RF
就在本周的《自然》杂志上，来自哥本哈根大学的研究团队介绍了一种全新的减肥策略，他们发现激活一种名为神经激肽2受体（NK2R）的分子可以有效减少小鼠食欲，提升胰岛素敏感性，同时小鼠不会出现恶心相关的症状。另外，该方法的最大亮点是：相比于GLP-1类疗法，新策略在降低食欲的同时还能增加能量消耗，以此实现一箭双雕的效果。
我们之所以会产生肥胖，是因为体内的能量平衡失去了控制，摄入能量远大于消耗能量。相关分析研究显示，近40年来，人类的基础代谢率是在不断下降的，因此也变相加剧了肥胖的发生。GLP-1类疗法可以通过抑制食欲来减少摄入，推动能量平衡走向负平衡。但在提升能量消耗方面，仍然缺乏有效的针对性策略。
研究中，作者借助公开的2型糖尿病数据库进一步挖掘了具有潜力的减肥靶点。GLP-1类疗法在研发时，最初的作用就是有助于平衡血糖，对治疗糖尿病有积极作用。随后，科学家们才进一步揭示了它们的减肥妙用。
而新研究发现，一项2型糖尿病的临床指标——糖化血红蛋白水平与NK2R基因变异有着最显著的关联性。作者在另一个超过40万人的欧洲人群数据库中，鉴定了900多个与糖化血红蛋白水平相关的NK2R变异。
这也让他们对这一分子产生了巨大兴趣。与NK2R相关的分子是否与GLP-1一样，不仅与糖尿病有关，还具有治疗肥胖的潜力呢？一开始，研究者尝试给肥胖小鼠注射了神经激肽A，这是NK2R的一种天然配体。结果非常乐观，这些肥胖小鼠的体重显著减轻了，并且分析显示小鼠的能量消耗有着明显提升。当然，天然配体在体内消失的速度太快，难以发挥“一次注射，长期减重”的效果。
▲长期激活NK2R，可以从多方面改善肥胖小鼠的代谢（图片来源：参考资料[1]）
正如司美格鲁肽中的GLP-1类似物是从天然分子改造而来，从而大幅延长了在体内的寿命 ， 新研究也对神经激肽A进行了改造。他们主要对肽链上特定位点的氨基酸进行了替换，用以增强NK2R的选择性以及白蛋白亲和力，避免被免疫系统快速清除。 根据在小鼠中的测试，全新NK2R激动剂在体内的半衰期得到显著延长，每日注射一次即可长效发挥作用（与GLP-1药物利拉鲁肽的使用频率一样），甚至在一周注射一次时也有减重效果。
每日注射一次NK2R激动剂的肥胖小鼠，可以在21天内持续减重，即使中间暂停治疗，重新启用也能迅速发挥效果。值得期待的是，单次注射NK2R激动剂，可以在7天内减掉10-15%的体重，效果与现有GLP-1类疗法相当。
接受处理的小鼠除了减少了摄食行为，它们整体的脂肪酸氧化、氧气消耗有着明显提升，并且负责产热的棕色脂肪组织活性迅速上升，相关部位温度升高，这都代表体内的能量代谢有着明显提升！同时，小鼠也没有表现出任何恶心相关的行为。
▲NK2R激动剂可以同时抑制食欲，促进能量消耗（图片来源：参考资料[2]）
当然，新方法能在人类中应用之前还有大量临床试验需要开展，但至少研究者已经揭示了一类全新的减肥策略，它可以从减少摄入、增加消耗两方面同时起效，有望在未来可以成为一种更加“明星”的减肥疗法。
肥胖已成为全球最常见的健康问题之一，尽管GLP-1类疗法的出现让人类对肥胖有了全新对策，但关于肥胖仍然有许多问题有待回答。
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参考资料：
[1] Sass, F., Ma, T., Ekberg, J.H. et al. NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08207-0
[2] Two for one: candidate obesity drug boosts energy use and curbs calorie intake. Nature (2024). DOI: 10.1038/d41586-024-03548-2
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