前言
结直肠癌作为一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内均居高不下。随着现代医学技术的发展，结直肠癌的诊疗手段日益丰富，同时，筛查、早期诊断、微创手术等新技术的应用，也极大地改善了患者的预后。然而，结直肠癌的治疗并非一蹴而就的易事，而是需要一系列贯穿疾病初始诊断至治疗结束的全程管理策略。为了更好地树立对结直肠癌的科学规范的全程管理治疗观念，医脉通特别邀请了浙江大学医学院附属第二医院张苏展教授、中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、南京天印山医院秦叔逵教授、中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授以及北京协和医院王晰程教授，五位专家就结直肠癌流行病学特征、姑息治疗现状、全程管理等多个维度，进行深入分析与详尽解读。
专家简介
张苏展 教授
教授、博士生导师
浙江大学医学院附属二院肿瘤中心主任
中国抗癌协会常务理事,大肠癌专业委员会前任主委
CSCO常务理事，结直肠癌专业委员会前任主委
国家卫健委大肠癌早诊早治专家组组长
国家卫健委《结直肠癌诊疗规范》专家组组长
实用肿瘤杂志主编
国际大学结直肠外科协会区域主席
主持制定国家卫健委癌症早诊早治公共卫生项目的《大肠癌早诊早治技术方案》
主持制订国家卫健委大肠癌多学科（MDT）的规范和指南文件
主持制定国家卫健委和CSCO结直肠癌诊治指南相关学会
主持承担国家自然科学基金重大研究计划培育项目, 863项目, 国家科技支撑项目, 浙江省重大重点科技计划项目等。以通讯作者先后在《Clinical Cancer Research》、《Cancer Letter》、《BBCR》和《Cancer Prev Research》等期刊上发表SCI论文数十篇。获得国家科技进步奖二等奖, 三等奖各1项, 浙江省科技进步奖一等奖1项, 二等奖2项
徐瑞华 教授
医学博士、中山大学肿瘤防治中心主任
医院院长 、研究所所长
华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任，博士生导师
中国医学科学院学部委员
中国临床肿瘤学会理事长
中国抗癌协会副理事长
中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员
中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员
《Cancer Communications》主编
研究生教材《肿瘤学》主编
秦叔逵 教授
院长，主任医师，教授，博士生导师
中国药科大学附属南京天印山医院院长、主任医师
南京中医药大学和南京医科大学特聘教授、博士生导师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作
中央保健委员会会诊专家
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事
国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长
北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长
国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员
刘云鹏 教授
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科二级教授、主任医师
国务院特殊津贴获得者
中国临床肿瘤学会（CSCO）肠癌专委会副主委/小细胞专委会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究/医学伦理学专委会常委
中国老年医学学会肿瘤学分会会长
中国医师协会肿瘤医师分会第二届副会长
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌专委会主委
国家结直肠肿瘤质控委员会副秘书长/肺癌质控委员会委员
发表中英文论文300余篇，指导硕/博士研究生150余名
国家科技重大专项课题三项和国家自然科学基金课题三项，国家科技进步二等奖、中国抗癌协会科技二等奖，辽宁省科技进步一等奖
全国五一奖章、省优秀专家、省优秀科技工作者、市劳动模范、市创新型领军人才
王晰程 教授
北京协和医院肿瘤医学中心副主任，主任医师
中国抗癌协会大肠癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组委员
北京癌症防治学会 结直肠癌专委会常委
《Annals of Oncology》中文版编委
把握全局，专家多角度解析结直肠癌姑息治疗现状
近年来，随着我国经济发展和人民生活水平的不断提高，结直肠癌发病率逐年攀升，每年上升约4%-5%。根据国家癌症中心发布的我国2022年恶性肿瘤疾病负担报告，我国结直肠癌发病率排在所有恶性肿瘤的第二位，死亡率排在第四位1。
结直肠癌是可以通过早期筛查降低死亡率的恶性肿瘤，早期筛查可以有效地早期发现结直肠癌，促进早期干预、早期治疗并改善预后。结肠镜检查是结直肠癌的筛查“金标准”2，但由于具有侵入性，且准备流程复杂，导致患者依从性不佳。此外，肠镜需要专业的技术、设备和医生而难以广泛应用，更多的是作为高风险人群的确诊方法。徐瑞华教授表示，基于以上原因，我国结直肠癌早期筛查尚未广泛普及，导致目前确诊的结直肠癌患者中中晚期占比较高，明显高于西方国家。呼吁将来能够把结直肠癌的筛查纳入到国家战略中。
由于确诊时往往已是中晚期，大部分结直肠癌患者已经失去了手术的最佳机会。即使对于可手术的患者，手术切除后复发和转移的概率也相当高，最终多数患者会进行姑息治疗。对此，秦叔逵教授指出，晚期结直肠癌的姑息治疗至关重要。同时，这种治疗需要规范化和专业化，并且要在此基础上根据患者的具体情况进行个体化治疗。王晰程教授介绍，结直肠癌的姑息治疗要依据肿瘤部位、基因状态，包括伴随疾病和肿瘤负荷等制订个体化治疗方案。其中，微卫星高度不稳定型（MSI-H），选择免疫治疗；而微卫星稳定型（MSS），则根据RAS、RAF基因突变情况，选择合适的靶向治疗联合化疗2。
张苏展教授表示，随着规范化诊疗和基因检测的日益普及，以及免疫和靶向药物的不断涌现，晚期结直肠癌患者在精准治疗下生存期显著提升。然而，在实施精准治疗时，每种治疗方法的适应症范围相对有限。例如，目前免疫治疗主要惠及MSI-H或错配修复蛋白缺陷（dMMR）的患者，这类患者仅占晚期结直肠癌患者的约5%3。对于大多数晚期结直肠癌患者而言，化疗药物与抗血管生成药物仍是更广泛应用的治疗手段，且常在不同治疗阶段中被广泛使用2。化疗作为核心治疗手段，在晚期结直肠癌治疗中的基石地位依然稳固。刘云鹏教授同样强调，无论接受免疫治疗还是靶向治疗，化疗往往在其治疗旅程中占据一席之地：前者可能在后期仍需要进行化疗，而后者则从一开始就需要与合理且周密的化疗方案联合。化疗对于结直肠癌患者而言，是不可或缺且行之有效的治疗手段，其重要性不容忽视。因此，如何在循证医学基础上，规范化地合理布局现有的治疗药物成为当前临床面临的重要问题。
精准领航，患者导向，践行结直肠癌全程管理模式
晚期结直肠癌在不同阶段的治疗目标不一样，所以全程管理非常重要，通过全程管理，能够在不同时间节点，针对不同治疗目标，给予患者精准的临床决策。秦叔逵教授介绍，全程管理包含两层含义：一方面指从患者最初疾病诊断到最终的死亡的全程管理；另一方面指从一线、二线、三线甚至后线最佳支持治疗的全方位治疗。晚期结直肠癌的治疗手段主要包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等。化疗包含四大基础药物——氟尿嘧啶类药物、奥沙利铂、伊立替康及雷替曲塞，构成了治疗的基础。在靶向治疗领域，主要分为两大方向：一是抗VEGF药物，如大分子的贝伐珠单抗和小分子的呋喹替尼等；二是抗EGFR单克隆抗体，以西妥昔单抗为代表，并扩展到近期上市的西妥昔单抗β及帕尼单抗等。免疫治疗则引入了帕博利珠单抗、纳武利珠单抗等药物2。
晚期结直肠癌的全程治疗遵循规范化与个体化相结合的治疗原则，这一原则旨在最大程度地延长患者的生存期，提高生活质量。徐瑞华教授介绍到，在面对一个晚期结直肠癌患者时，首先需要进行分子病理学检测，看他是否具有一些可治疗的靶点，对于微卫星不稳定型，临床首选的是免疫治疗，微卫星稳定型的还是根据患者的基因检测以及原发灶的部位选择化疗联合靶向治疗为主，其中，左半结肠RAS野生型推荐使用西妥昔单抗治疗，其余推荐应用贝伐珠单抗治疗2。同时化疗药会做一些改变，对5-FU不适合的患者可以使用雷替曲塞。在化疗方案中，刘云鹏教授介绍，临床常用的是FOLFOX方案、XELOX方案以及FOLFIRI方案，这些方案在临床应用中通常互为一二线。在一线应用时，这些方案均展现出显著疗效，客观缓解率（ORR）普遍维持在30%-50%，为患者提供了较为可观的生存获益4，然而，当这些方案作为二线治疗策略时，其有效率通常仅为10%左右，这反映了肿瘤对化疗药物的耐药性以及疾病进展的复杂性。同时，结直肠癌也是个老龄化疾病，药物的安全性也非常重要，因此，在有限的化疗方案中，合理选择与优化布局至关重要。
王晰程教授提到，在一线治疗中，部分结直肠癌肝转移患者疗效显著，肿瘤明显缩小，可能有机会接受手术、射频消融或放疗，从而实现长期疾病控制甚至治愈。当然，有些患者在完成6-8个周期的化疗后，可能会转为相对温和的维持治疗。过度使用强烈化疗可能对患者身体造成负担，所以临床实践中，通常会降低化疗剂量和药物强度，并加入靶向药物，以便在控制疾病的同时，确保患者拥有较好的生活质量。
张苏展教授指出，一线治疗失败后，通常会推荐更换治疗方案。在这个过程中，贝伐珠单抗因其拥有较多的循证医学证据，已被证实可跨线使用。西妥昔单抗的跨线治疗临床研究相对较少，因此其跨线使用的效果尚不明确。化疗方面，目前仍以FOLFOX和FOLFIRI互为一二线为主，然而，借鉴乳腺癌和肺癌等领域的经验，当肿瘤出现耐药时，同时更换两种药物往往比单一替换更为有效。近年来，雷替曲塞的广泛应用为临床中一、二线治疗进展后全面更换化疗药物提供了新的选择。
王晰程教授介绍，若二线治疗再进展，将依据现行指南，为患者选择不同的三线口服化疗药或靶向药。此外，除传统基因检测外，三线治疗后还推荐患者进行二代测序（NGS）以寻找特殊靶点。近年来，KRAS G12C突变、HER2扩增及BRAF V600E突变结直肠癌的治疗备受关注。现阶段，针对上述靶点均已有相应靶向药物应用于临床。CSCO结直肠癌诊疗指南2024版2、NCCN结肠癌2024.V1版5也建议三线治疗后进行此类尝试，以便为患者提供更多治疗可能。
小结
综上所述，结直肠癌的全程管理是一个以患者为中心，贯穿疾病诊断、治疗和康复全过程的综合管理模式。通过科学规范的管理，不仅可以提高患者的生存率和生活质量，还能为患者提供全面的支持和关怀，帮助他们更好地应对疾病带来的挑战。
参考文献：
1. Qiu H, Cao S, Xu R. Cancer incidence, mortality, and burden in China: a time-trend analysis and comparison with the United States and United Kingdom based on the global epidemiological data released in 2020. Cancer Commun (Lond), 2021, 41(10): 1037-1048.
2. 中国临床肿瘤学会. 结直肠癌诊疗指南2024版.
3. 丁培荣. 微卫星高度不稳定结直肠癌的免疫治疗 [J] . 中华胃肠外科杂志, 2022, 25(3) : 199-204.
4. Tournigand C, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004 Jan 15;22(2):229-37.
5. NCCN结肠癌2024.V1版.
审校：Robert
排版：Yian
执行：Babel
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