重磅！司美格鲁肽最新心血管临床试验关键结果披露|2型糖尿病|临床试验|司美格鲁肽|心血管疾病|治疗

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引言

胰高糖素样肽-1受体激动剂类药物——司美格鲁肽在心血管领域的两项3期临床研究近期频传佳音，SOUL研究作为口服司美格鲁肽片的心血管结局试验明确了该药物在2型糖尿病合并心血管疾病和/或慢性肾脏病患者中的心血管获益，而STRIDE研究则首次验证了司美格鲁肽注射液1.0mg在2型糖尿病合并症状性外周动脉疾病患者中的功能获益。本刊特此为各位读者带来这2项研究的最新数据，以供广大同道学习交流。

一、SOUL研究——全球首个口服GLP-1RA类药物心血管结局优效性试验

➤研究设计

SOUL（Semaglutide cardiOvascular oUtcomes triaL）是一项国际、多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的3期心血管结局试验（CVOT），覆盖全球33个国家和地区的444个中心，于2019年6月至2021年3月期间，共纳入9650例2型糖尿病（T2D）合并心血管疾病（CVD）和/或慢性肾脏病（CKD）患者。所有患者在接受标准治疗的基础上，按1:1比例随机接受司美格鲁肽片14mg或安慰剂每日一次治疗。主要终点是从随机化到首次发生主要心血管不良事件（MACE，即心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）的时间。次要终点包括：复合CKD终点、心血管死亡、复合外周动脉终点。该研究为事件驱动设计（至少1225个事件），持续时间长达3.5~5年（图1）[1]。

图1.SOUL研究设计

注：CVD，心血管疾病，包括冠脉疾病、脑血管疾病、及症状性外周动脉疾病；CKD，慢性肾脏病，定义为eGFR＜60ml/min/1.73m2；HbA1c，糖化血红蛋白；eGFR，估算肾小球滤过率；MACE，主要心血管不良事件；OD，每日一次；SoC，标准治疗（允许除GLP-1RA以外的所有降糖药物）；MALE，主要不良肢体事件

➤基线特征

入组患者基线时的平均年龄为66.1岁、糖尿病病程为15.4年、体质指数为31.1kg/m2，糖化血红蛋白（HbA1c）为8.0%。合并症方面，所有患者均合并CVD或CKD，其中90.7%合并高血压并至少使用一种降压药；约70.7%患有冠状动脉疾病（CAD），42.3%患有CKD，21.1%患有脑血管疾病，15.7%患有外周动脉疾病（PAD），23%患有心力衰竭（表1）[1]。

表1. SOUL研究患者基线特征

注：除非另有说明，否则数据均为平均值（标准差）；BMI，体质指数；HbA1c，糖化血红蛋白；G，几何平均值；CoV，变异系数；IQR，四分位数间距；TC，总胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；TG，甘油三酯；hsCRP，超敏C反应蛋白；eGFR，估算肾小球滤过率；ESKD，终末期肾病；CVD，心血管疾病；CKD，慢性肾脏病，定义为eGFR<60ml/min/1.73m2

背景降糖药物中，最常用的是二甲双胍（75.7%）和胰岛素/胰岛素类似物（50.5%），其次是磺脲类药物（29.1%）、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i，26.7%）和二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i，23.0%）（图2）[1] 。

图2. SOUL研究基线降糖药物*使用情况

注：*入组患者基线未使用过GLP-1RA类药物；胰岛素及其类似物包括长效胰岛素、短效胰岛素和预混胰岛素。GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；SGLT2i，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制剂；α-GI，α-葡萄糖苷酶抑制剂

此外，入组受试者在基线时大部分已接受了包括降压药物、降脂药、抗血小板药、抗凝剂等在内的标准心血管药物治疗（图3）[1]。

图3. SOUL研究基线心血管药物使用情况

注：利尿药包括噻嗪型/噻嗪样利尿剂和袢利尿剂；降脂药包括他汀类、依折麦布、PCSK-9抑制剂和贝特类；抗血小板药包括乙酰水杨酸、P2Y12抑制剂和其它；抗凝药包括DOAC和维生素K拮抗剂。ACEi，血管紧张素转换酶抑制剂；ARB，血管紧张素受体阻滞剂；ARNI，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；PCSK-9，前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin9型；P2Y12,嘌呤能受体，DOAC，直接口服抗凝剂

➤关键结果

2024年10月21日，SOUL研究关键结果重磅披露[2]：试验结束时，司美格鲁肽片较安慰剂显著降低T2D合并CVD和/或CKD患者的MACE风险达14%，具有统计学显著性和优效性，心血管获益由MACE三个组分（心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）降低共同驱动；此外，司美格鲁肽片的安全性和耐受性良好，与既往试验一致。SOUL研究的完整结果预计于2025年发布（图4）。

图4. SOUL研究关键结果

二、STRIDE——首个专门研究GLP-1RA在PAD伴T2D患者中功能结局的试验

➤研究设计

STRIDE是一项为期52周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3b期临床试验，覆盖全球20个国家和地区的108个中心，旨在评估在标准治疗基础上加用司美格鲁肽1.0mg每周一次皮下注射对成年T2D合并症状性外周动脉疾病（PAD）患者的疗效。

研究共纳入792例T2D患者，确诊PAD伴随轻度间歇性跛行（Fontaine IIa期）且无坡度跑步机试验无痛步行距离＞200米、恒载跑步机测试中的最大步行距离（MWD）≤600米、踝肱指数（ABI）≤0.90或趾肱指数（TBI）≤0.70。主要研究终点为在恒载跑步机上的MWD自基线的变化，次要终点包括无痛步行距离变化及PAD特异的健康相关患者报告结局变化等（图5）[3，4，5]。

图5. STRIDE研究设计

注：*司美格鲁肽注射液从起始剂量0.25mg/周开始剂量递增，每4周剂量加倍，直至达到试验维持剂量1.0mg；†恒定速度和坡度（3.2km/h，12%）跑步机试验。ABI，踝肱指数；PAD，外周动脉疾病；s.c.，皮下注射；SoC，标准治疗；TBI，趾肱指数；T2D，2型糖尿病

➤基线特征

入组患者基线时平均年龄67岁，糖尿病病程13.3年，HbA1c为7.3%，体重均值84.2kg，体质指数为29.6kg/m2。危险因素方面，当前吸烟者占25.6%，87.9%患者在基线时合并高血压，42.7%合并冠状动脉心脏疾病（CHD）。所有患者在基线时存在步行功能受损，中位无痛步行距离为114米，MWD为186米[5]。

➤关键结果

2024年11月6日，STRIDE研究关键结果重磅披露[6]：T2D合并症状性PAD患者中，与安慰剂相比，司美格鲁肽1.0mg治疗52周显著改善患者的MWD达13%（恒定速度3.2km/h，恒定坡度12%），平均MWD增加40米，具有统计学差异和优效性；其中，司美格鲁肽1.0mg组患者的最大步行距离增加21%（基线中位值为185米），而安慰剂组仅增加8%（基线中位值为186米）；此外，司美格鲁肽1.0mg的安全性和耐受性良好，与既往试验一致。该研究的完整结果预计于2025年发布（图6）。

图6. STRIDE研究关键结果

小结

从SUSTAIN 6[7]、FLOW[8]到SOUL[2]，从注射到口服，在不同疾病背景的T2D人群中均证实了司美格鲁肽分子的心血管/肾脏获益，显著降低了T2D患者的心肾结局风险；而STRIDE研究[6]明确了在标准治疗基础上加用司美格鲁肽注射液1.0mg可改善T2D伴症状性PAD患者的最大步行距离，为司美格鲁肽的临床应用提供了全新视角与实践参考。这些探索性心血管试验对于改善T2D患者的结局与生活质量，完善司美格鲁肽在心血管-肾脏-代谢综合征管理中的循证证据链，都具有重要的参考价值。

我国糖尿病患病人数已居世界之首，CVD是T2D患者死亡的首要原因[9,10]。CAPTURE研究[11]显示中国T2D患者中CVD的患病率为33.9%，其中动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）占94.9%，包括冠心病、脑血管疾病、颈动脉疾病和PAD等。

SUSTAIN 6研究[7]证实司美格鲁肽注射制剂（0.5mg与1.0mg）可显著降低T2D合并CVD和/或CV高风险患者的3P-MACE风险达26%。首个GLP-1RA口服制剂司美格鲁肽片上市前CVOT研究——PIONEER 6[12]证实，对于T2D合并CVD/CV高风险患者，司美格鲁肽片具有心血管安全性。2024年司美格鲁肽片在我国获批后，其心血管获益就一直备受领域内同仁的期待。

SOUL研究[2]进一步证实，对于合并CVD和/或CKD的T2D患者，在标准治疗基础上，司美格鲁肽片14mg可显著降低3P-MACE风险达14%，并由三个组分共同驱动。此外，SOUL研究[1]纳入了不同地域、种族、性别的九千多例受试者，在广泛的人群基础上验证了司美格鲁肽片的心血管获益。作为首个口服GLP-1RA类药物，期待司美格鲁肽片为T2D患者提供更多治疗选择。

T2D是PAD的主要危险因素之一，约30%的PAD患者合并T2D[4]。目前不同临床实践指南对T2D患者PAD的治疗建议基本一致，均建议进行标准心血管预防（生活方式干预、降压、调脂、降糖、抗栓治疗等），以降低MACE和主要肢体不良事件（MALE）的发生风险[13]。但降糖药物的PAD获益研究证据此前尚属空白。

司美格鲁肽已在SUSTAIN 6[7]、FLOW[8]和SOUL[1]等多项结局试验中开始逐步探索PAD相关事件作为次要终点的获益，如外周动脉血运重建、主要肢体不良事件、急性或慢性肢体缺血住院治疗等。STRIDE是目前首个且唯一（截止2024年11月）专门研究GLP-1RA类药物对T2D患者症状性PAD改善效果的临床试验，该研究证实司美格鲁肽注射液1.0mg可改善受试者的最大步行距离达13%，有效改善轻度间歇性跛行的T2D患者生活质量。

期待未来SOUL和STRIDE研究的完整结果正式发布，揭示更多司美格鲁肽的心血管获益证据。

参考文献：

[1]McGuire DK, Busui RP, Deanfield J, et al. Effects of oral semaglutide on cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes and established atherosclerotic cardiovascular disease and/or chronic kidney disease: Design and baseline characteristics of SOUL, a randomized trial[J]. Diabetes Obes Metab. 2023 Jul;25(7):1932-1941.

[2]https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=171480.

[3]Novo Nordisk A/S. NCT04560998. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04560998 (accessed August 2024)

[4]H Sillesen, E S Debus, R B B Enggaard, et al. Effects of semaglutide on functional capacity in patients with type 2 diabetes and peripheral arterial disease: rationale and design of the STRIDE trial[J]. Eur Heart J 2021;42(Supplement_1):ehab724.2027

[5]Bonaca MP, Catarig AM, Hansen Y, et al. Design and Baseline Characteristics of the STRIDE Trial: evaluating Semaglutide in People with Symptomatic Peripheral Artery Disease and Type 2 Diabetes[J]. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2024 Oct 18:pvae071.

[6]https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=171974

[7]Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844.

[8]Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med. 2024 Jul 11;391(2):109-121.

[9]Morrish NJ, Wang SL, Stevens LK, et al. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes[J]. Diabetologia. 2001 Sep;44 Suppl 2:S14-21.

[10]ADA. Standards of Medical Care in diabetes—2020[J]. Diabetes Care. 2020; 43(S1):S1-S212.

[11]Hong T, Yan Z, Li L, et al. The Prevalence of Cardiovascular Disease in Adults with Type 2 Diabetes in China: Results from the Cross-Sectional CAPTURE Study[J]. Diabetes Ther. 2022 May;13(5):969-981.

[12]Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851.

[13]Mahé G, Aboyans V, Cosson E, et al. Challenges and opportunities in the management of type 2 diabetes in patients with lower extremity peripheral artery disease: a tailored diagnosis and treatment review[J]. Cardiovasc Diabetol. 2024 Jun 26;23(1):220.

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