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在广泛期小细胞肺癌的标准一线治疗阶段，及时使用曲拉西利有重要意义
对广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，一线标准治疗方案目前为免疫检查点抑制剂联合含铂双药化疗，化疗仍是不可或缺的组成部分，但化疗导致的骨髓抑制（CIM）同样也是治疗期间常见且往往较为严重的不良反应，而既往临床常用的传统CIM干预手段效果有限，难以充分实现骨髓保护作用，患者亟待更有效的药物，而具有全系骨髓保护作用的高效、选择性、可逆性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂曲拉西利，就有望满足患者需求。
本期“例例声辉”栏目邀请到华中科技大学协和深圳医院李志莹教授、香港大学深圳医院张锦亮医生，分别分享一例曲拉西利联合免疫和化疗一线治疗ES-SCLC的病例，展现曲拉西利的骨髓保护作用临床价值，并介绍相关研究的最新进展和临床探索动向。
病例分享一
一、基本情况
患者男，73岁
就诊时间：2023年7月24日初次就诊
主诉：无明显诱因出现气促
现病史：患者诉爬坡后气促明显，休息后好转，无端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难，并伴有咳嗽咯血，咳白痰，量不多，24小时咯血量少，约3ml。
既往史：有肾结石，肾积水，肝囊肿，慢性鼻窦炎，慢性阻塞性肺疾病史。
个人史：吸烟史50余年，每天一包，现已戒烟，有饮酒史。
二、诊断过程
CT检查（2023-07-22，外院）：左肺门中央型肺CA可能，慢性肺气肿多发肺大疱，肝囊肿可能，肾结石，副鼻窦慢性炎症。
颈部淋巴结彩超：淋巴结肿大。
PET/CT：左肺门恶性肿瘤伴远端阻塞性肺炎可能性大，左肺门多发淋巴结转移，颅内未见明显转移病灶。
支气管镜检查活检（2023-07-24，外院）：小细胞肺癌，符合神经内分泌瘤。免疫组化检查：CD56(+)，CgA(部分弱+)，SY(+)，CK7(+)，TTF-1(-)，NapsinA(-)，P40(-) CK5/6(-)，CD45(-)，Ki-67(约90%+)。
临床诊断：1.左肺中央型小细胞肺癌 (T3N1M0, IIIA期）伴阻塞性肺炎；2.慢性阻塞性肺疾病；3.双肾结石，肾积水；4.肝囊肿；5.慢性鼻窦炎。
三、治疗经过
患者为求进一步治疗于2023年7月29日入院，8月1日开始接受一线免疫+化疗，方案为卡铂（AUC=5）400mg d1+依托泊苷150mg d1-3+度伐利尤单抗1000mg d1，完成第1程化疗当日血常规指标尚无特殊，患者无相关临床表现，至8月12日开始第2程化疗，但化疗前查血常规见粒细胞和血小板显著减少（见表1），且患者有发热，提示发生CIM。
表1.患者第2程化疗前后血常规检查结果
为进一步处理CIM，患者被收治入院并接受升白针、重组人血小板生成素治疗，血象恢复正常后于8月24日开始第2程化疗，方案同前，并加用曲拉西利400mg d1-3，患者在第2程化疗期间态逐渐稳定恢复，并能按计划足剂量、足周期连续完成第3-5程免疫+化疗治疗，期间患者血常规指标变化如表2所示，可见粒细胞有上升趋势，血红蛋白及血小板则稳定维持在正常值以上，至第5程化疗前患者疗效评价已达到部分缓解（PR，见图1）。
表2.患者治疗期间血常规指标及其它指标变化趋势
图1.患者疗效评估情况
病例总结
本例患者为73岁男性，有吸烟史50余年，因无明显诱因下出现气促就诊，经影像学检查及支气管镜活检确诊为ES-SCLC，在免疫联合化疗一线治疗期间出现CIM，而及时使用曲拉西利有效实现了骨髓保护，使患者血象逐步恢复正常，可足剂量、足疗程完成后续化疗，疗效评价成功达到PR，充分体现了曲拉西利骨髓保护作用为ES-SCLC患者带来的临床获益。
病例分享二
一、基本情况
患者女，51岁
就诊时间：2024年3月7日来院就诊
主诉：小细胞肺癌术后7年复发
现病史：患者于2015年确诊“小细胞肺癌”，并于外院接受根治性切除术及术后化疗，随后定期复查，至2022年12月查颅脑磁共振提示“左侧额部占位，考虑转移瘤”，遂于2022-12-23全麻下行“左侧额叶病损切除术”，术后病理诊断为转移性小细胞癌，倾向肺来源，后查胸腹CT未见明显肿瘤病灶。患者不愿行脑部放疗，坚决要求化疗，并于2023年2月7日-4月19日行4周期依托泊苷+卡铂方案化疗，后继续随访复查。2024年3月7日患者来院，诉7日前开始出现双下肢乏力，行走困难，逐渐加重，双下肢无力行走，外院复查颅脑、全脊柱平扫＋增强磁共振：提示约平T4-5椎体水平、约骶1水平、平骶2水平椎管内占位，考虑转移瘤。
二、诊断过程
经多学科讨论（MDT）并由影像科阅片后，考虑患者脊柱结节为近期新发转移瘤，遂于2024年3月7日行急诊放疗1次，后在神经外科会诊评估下于2024年3月11日行T4-5椎管内肿瘤切除术，术后病理提示为转移性小细胞癌，倾向肺来源，术后患者下肢活动有改善，随后于2024年3月28日至4月16日行骶椎椎管内转移病灶放疗，PTV：39Gy/13f，4月17日至29日行T4-5胸椎椎管及术后区域放疗，30Gy/10f，完成10f。
2024年4月27日复查颅脑MRI及全脊髓MRI：桥脑转移病灶较前明显增大，压迫脑干，同时可见胸腰骶椎多发强化结节，考虑转移，评估患者SCLC病情已进入广泛期，于2024年4月30日开始依托泊苷+卡铂化疗，但5月9日查血常规时，患者白细胞及中性粒细胞计数显著下降，评估发生CIM（相应数据详见图2），至5月13日已加重至IV度，先后三次予粒细胞刺激因子处理，至5月20日血象大致恢复正常。
图2.患者历次化疗期间白细胞及中性粒细胞计数变化情况
鉴于患者已出现骨髓抑制，2024年5月12日开始第2程免疫+化疗联合治疗时，加用曲拉西利进行骨髓保护，并将依托泊苷+卡铂化疗剂量减至第1程化疗的80%，患者顺利完成化疗，无明显CIM表现，复查全脑全脊柱MRI（2024-06-30）评价转移瘤疗效达到PR；第4程免疫+化疗起，患者在继续曲拉西利骨髓保护治疗下，恢复足剂量足疗程化疗，仅在第4程化疗期间出现I度CIM，患者治疗期间血小板、血红蛋白变化情况详见图3。
图3.患者治疗期间血小板、血红蛋白变化情况
病例总结
本例患者为51岁女性，为SCLC根治术后7年广泛性复发，并在首个含铂双药化疗周期发生IV度CIM，遂及时使用曲拉西利以确保后续免疫+化疗联合治疗进行，在曲拉西利治疗及化疗适当减量后，患者白细胞及中性粒细胞计数逐步改善，并在后续恢复足剂量化疗，仅再次出现1次I度CIM，且疗效达到PR，使用曲拉西利充分实现了为患者免疫+化疗联合治疗保驾护航的目标。
专家评述
ES-SCLC的一线系统性药物治疗目前已全面进入免疫+化疗时代，化疗对免疫治疗的增效仍对改善患者预后不可或缺，但与含铂化疗使用相关的CIM仍是临床常见且棘手的问题，对患者出现的CIM及时干预以缓解症状、改善血象，才能保证患者系统性治疗足量足疗程顺利完成，争取更多的生存机会，而曲拉西利就可成为保驾护航的安心之选。
从作用机制来看，曲拉西利是一种高效、选择性、可逆的CDK4/6抑制剂，在化疗前给药可通过将骨髓干/祖细胞暂时停滞在G1期，从而避免化疗药物的损伤，保护骨髓造血功能，相比传统的CIM干预手段，曲拉西利的作用机制更为接近源头，可实现对骨髓的全系保护，乃至增强抗肿瘤免疫应答，对免疫治疗、化疗等手段也有增益[1]。
多项针对SCLC患者开展的临床研究数据显示，曲拉西利对接受化疗或免疫+化疗联合治疗的SCLC患者有明确骨髓保护作用，可较安慰剂显著改善患者化疗体验，降低疲劳、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生[2-3]；2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上还有一项多中心、真实世界研究数据显示，曲拉西利可充分降低接受化疗SCLC患者的CIM发生率，并确保良好的抗肿瘤治疗效果，与本次分享的2例病例颇为相似，患者均在发生CIM后使用曲拉西利，确保免疫+化疗足量足疗程继续进行，后均达到了客观缓解。
而曲拉西利的骨髓保护作用，还可同时转化为对患者健康相关生活质量（HRQoL）的显著改善：对三项曲拉西利预防ES-SCLC患者CIM随机对照临床II期研究数据的汇总分析[4]显示，曲拉西利治疗延缓了患者乏力、身体状态和功能状态等多项生活质量评分指标的恶化趋势，从治疗开始到相关评分出现恶化的中位时间（TTCD）为4.7个月，显著优于安慰剂对照组，且相当一部分患者的HRQoL项目评分较基线时有所提高，提示生活质量改善。
总体而言，曲拉西利的骨髓保护作用对ES-SCLC已非常明确，也应成为临床实践中发生CIM患者的常规治疗选择，及时、足量应用曲拉西利至关重要，是确保患者足剂量足疗程完成抗肿瘤治疗，保证临床疗效并有效减少CIM的重要举措。
病例分享专家
李志莹 教授
主任医师
华中科技大学协和深圳医院呼吸与危重症科 主任医师
2004年获中山大学呼吸内科硕士研究生学位
曾于上海胸科医院、广州呼吸病研究院进修学习，娴熟支气管镜、超声气管镜、经皮肺穿刺等操作
广东省医师协会呼吸科医师分会委员
广东省医学会结核病学分会委员会委员
深圳市医学会呼吸病专业委员会委员、肺癌学组副组长
深圳市医师协会胸部肿瘤医师分会第一届理事会理事等
2023年评为“南山区先进医师”
主持并参与多项科研课题，在国内核心期刊发表论著10余篇，作为编写秘书参编论著:《实用急性肺栓塞的诊疗》
病例分享专家
张锦亮
香港大学深圳医院，临床临床肿瘤中心胸部肿瘤科，高级医师；主治医师；
中山大学肿瘤医院硕士研究生；
深圳市抗癌协会青委会常委
参与国家自然科学基因、深圳市科创部布局项目等多项研究课题。
第一作者发表SCI等论文5篇。
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参考文献：
[1]钱敏佳, 金戈, 傅玲玲等. 曲拉西利用于骨髓保护的作用机制及临床研究进展[J]. 中国新药杂志, 2023, 32(23): 2339-2346.
[2]Weiss JM, Csoszi T, Maglakelidze M, et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small-cell lung cancer receiving first-line chemotherapy: a phase Ib/randomized phase II trial. Annals of Oncology, 2019, 30(10): 1613-1621.
[3]Hart LL, Ferrarotto R, Andric ZG, et al. Myelopreservation with Trilaciclib in Patients Receiving Topotecan for Small Cell Lung Cancer: Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Study. Advances in Therapy, 2021, 38(1): 350-365.
[4]Weiss J, Goldschmidt J, Andric Z, et al. Effects of trilaciclib on chemotherapy-induced myelosuppression and patient-reported outcomes in patients with extensive-stage small cell lung cancer: pooled results from three phase II randomized, double-blind, placebo-controlled studies[J]. Clinical Lung Cancer, 2021, 22(5): 449-460.
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