作者：seacat
近几年来靶向和免疫疗法的发展显著改善了肺癌患者的生存期，但仍有一部分患者无法从中获益。HER2是肿瘤治疗的经典靶点,包括HER2基因突变、HER2基因扩增和HER2蛋白过表达。既往HER2突变非小细胞肺癌被按照驱动基因阴性非小细胞肺癌的模式进行治疗，但是化疗或免疫治疗的疗效并不理想。所以对于这类患者亟需更优疗效的药物延长生存期并改善其预后。
近日喜讯传来，2024年10月9日国家药品监督管理局批准ADC药物德曲妥珠单抗（代号：DS-8201，商品名：优赫得®）用于HER2突变晚期非小细胞肺癌，意味着中国的HER2突变非小细胞肺癌患者终于有针对性的精准治疗药物，中国HER2突变非小细胞肺癌患者的生命长度和生命质量将会迎来显著的改善。
专门针对中国人群设计的DESTINY-Lung05研究显示德曲妥珠单抗针对HER2突变非小细胞肺癌患者ORR为58.3%，治疗1年时55.1%的患者疾病无进展。DESTINY-Lung05研究证实德曲妥珠单抗在中国HER2突变的晚期肺癌患者中具有显著的抗肿瘤活性，与全球总体人群、亚洲亚组人群的获益趋势一致，且安全性可控可管理。
合适的检测是精准治疗的基础，现在HER2靶点已经有非常好的精准治疗药物了，那么在临床中HER2靶点要什么时候检测？怎么检测？用什么检测呢？
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HER2基因异常类型多，更具侵袭性
HER2基因异常在多种实体瘤均有发生，如乳腺癌和胃癌。非小细胞肺癌中同样有HER2基因异常发生。
HER2的基因异常主要包括HER2基因突变、HER2基因扩增和HER2蛋白过表达等，在肺癌中HER2阳性通常是指HER2蛋白过表达（免疫组化评分IHC 3+）。在中国人群中，非小细胞肺癌HER2基因突变的发生率约为2%-4%，最常见的变异类型为HER2第20外显子的插入突变；HER2扩增的发生率约为1.7%；HER2蛋白的过表达率约为15.4%。[1]
另外继发性HER2基因异常（突变和扩增）也是患者接受EGFR-TKI后产生的获得性耐药机制之一。[1]
图一 不同人群不同HER2基因异常发生率
亚洲人群中非小细胞肺癌的 HER2突变率要高于欧美人群；HER2突变更常见于女性患者（约55%），且大多数患者为不吸烟人群；在病理类型方面，HER2基因突变主要见于肺腺癌。另外，HER2基因突变的非小细胞肺癌具有侵袭性的生物学行为。相比其他驱动突变，HER2突变的非小细胞肺癌在影像学中表现出更强的侵袭性，且更易出现淋巴结转移；同时也有研究显示，HER2突变的患者在治疗期间更容易发生脑转移，并且患者的总生存期明显较短。[2]
与HER2突变相比，HER2扩增和蛋白过表达的病例则缺乏典型的临床特征。在病理学方面，有文献报道肺腺癌中HER2扩增和蛋白过表达的发生率要高于肺鳞癌，且HER2扩增与肿瘤的胸膜侵犯有关，而乳头型腺癌中HER2蛋白过表达率较高。[2]
从上述数据看HER2基因异常的确是不容小觑的驱动基因，那么应该什么时候检测呢？
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检测时机：初治前、耐药时都应检测
关于HER2变异的检测时机，2023年1月发布的中国首部《非小细胞肺癌HER2变异临床诊疗实践专家共识》（以下简称共识）明确了HER2突变是与EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等驱动基因同等重要，强烈推荐III期、IV期非小细胞肺癌患者都应该同时检测这些基因。如果患者之前没有检测过HER2突变，而其他驱动基因又是阴性，那也推荐补充检测HER2突变。
HER2扩增则强烈推荐EGFR-TKI耐药的患者检测。由于HER2只是众多驱动基因之一，因此不推荐单独首次检测HER2，要检测就跟其他的驱动基因一起检测。
看来非小细胞肺癌患者不论是初治前还是耐药后都应该检测HER2基因，不过HER2基因异常类型那么多，应该选择什么检测方式呢？
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检测方式优选二代测序
HER2基因异常类型多，对敏感性和特异性的要求较高，共识强烈推荐NGS作为HER2突变的首选的检测方式。这是因为NGS作为一种高通量测序技术，能覆盖更全面的基因类型，包括常见突变和少见突变，甚至可以精细到突变、插入/缺失、拷贝数变异、基因重排等不同类型，为患者提供更全面的基因检测结果。它避免了由于多次进行单个基因检测导致的样本不足、检测时间延长等问题，可以更加快速地为患者治疗方案选择提供依据。值的注意的是NGS虽然能检测多种基因异常，但对于HER2蛋白过表达，还是只能用免疫组化检测。
检测方式确定了，那应该选择什么样本去检测呢？一定要肿瘤组织吗？
图二 不同检测方式简介 FFPE指福尔马林固定和石蜡包埋组织样本
检测样本：组织样本优先
关于检测样本，《非小细胞肺癌HER2变异临床诊疗实践专家共识》有以下共识：
共识十一：HER2检测样本优先采用肿瘤组织标本（手术、活检标本等）。
推荐等级：强烈推荐
共识十二：HER2检测样本可采用细胞学标本（细针穿刺、胸腔积液、肺泡灌洗液、经支气管超声引导针吸活检等）。
推荐等级：推荐
共识十三：HER2检测样本可采用液体活检标本（血液、胸腹积液上清、脑脊液上清等）。
推荐等级：推荐
肿瘤组织样本假阴性率较低，既能检测基因也能检测蛋白表达，肯定是优先选用的检测样本。如果组织样本难以获取，或者做完病理检测之后样本不足的话，也可以使用血液检测，不过血液检测存在一定的假阴性率，例如美国NCCN指南指出外周血ctDNA假阴性率达30%[3]，因此部分患者的血检可能无法检出任何基因突变。
图三 HER2检测流程
HER2有药可治，应重视检测
过往由于缺乏有效针对HER2的非小细胞肺癌药物，因此并不重视非小细胞肺癌HER2的检测，一项法国的回顾性研究显示仅有33.4%的患者至少接受过1次HER2突变检测，10.3%的患者接受过>1次检测，且检测率还呈逐年下降的趋势：2015年检测率为27.7%，2016年为21.0%，2017、2018和2019年检测率分别为17.1%、12.6%和9.7%，直至2020年降至最低的3.7%，检测率现状整体堪忧，而HER2突变的整体检出率为2.5%，符合既往报告水平。[4]
随着德曲妥珠单抗获批用于HER2突变晚期非小细胞肺癌，HER2已经成为非小细胞肺癌中有精准靶向药物的靶点，因此HER2的检测应该成为非小细胞肺癌基因检测的必选项，无论是新确诊的患者还是经治的患者都应该积极进行HER2检测，多一份检测，多一份生存希望。
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专家介绍
林根教授
首都医科大学
附属北京胸科医院
肿瘤中心主任
- 博士，主任医师，博士研究生导师
- 福建省卫生系统突出贡献中青年专家
- 国家卫生健康委员会肺癌规范化诊疗专家顾问
- 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员
- 中国抗癌协会恶性间皮瘤委员会副主任委员
- CSWOG肺癌专业委员会主任委员
- CSCO患者教育专业委员会副主任委员
- CSCO免疫治疗专家委员会常务委员
- CSCO神经系统肿瘤专家委员会常务委员
- 出诊时间：每周一在首都医科大学附属北京胸科医院出门诊，可提前两周挂门诊
- 挂号路径：北京胸科医院-----菜单栏：就医指南----预约挂号----肿瘤科-----肿瘤门诊
参考文献
【1】Zhang S, et al. Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2-altered non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2023 Jan;14(1):91-104.
【2】Ren S, Wang J, Ying J, et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer.ESMO Open, 2022;7(1):100395.ed non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2023 Jan;14(1):91-104.
【3】NCCN non-small cell lung cancer panel members. NCCN guidelines for non-small cell lung cancer (version 3, 2022). 2022, 1-285[EB/OL]. (2022-03-16)[2022-05-10].
【4】Debieuvre D, Macouillard P, Quantin X, et al. 1396P HER2 testing pattern, characteristics of locally advanced or metastatic NSCLC patients by HER2 testing in France[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S799.
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