癌症细胞的生长和分裂速度远超正常细胞，它们需要大量的能量来维持这种快速的增殖。但在肿瘤微环境中，血管供应不足，糖分等营养物质常常处于匮乏状态。
那么，癌细胞是如何在这种营养匮乏的环境中依然顽强生长的呢？最近的一项研究揭示了癌细胞在低糖环境下的生存秘密，并且解释了这一适应性机制可能导致一些化疗药物失效。
低糖如何保护癌细胞？
这项研究来自美国纽约大学朗格尼健康中心及其珀尔马特癌症中心，11月26日刚刚发表在《自然-代谢》杂志上。研究者通过实验发现，在低糖状态下，癌细胞能够避开某些化疗药物的攻击。
我们知道，许多化疗药物是通过干扰癌细胞的“核苷酸合成”来杀死癌细胞的，核苷酸是构成DNA和RNA的基础单位，对于癌细胞的分裂至关重要。而癌细胞必须不断制造和消耗这些核苷酸，才能维持快速的增殖。俗话说，巧妇难为无米之炊，癌细胞也不例外。
其中嘧啶核苷酸（如尿嘧啶）是合成DNA和RNA的重要材料。研究中使用的三种化疗药物——拉替曲塞（raltitrexed）、PALA和布雷奎纳（brequinar），正是通过抑制嘧啶合成来阻止癌细胞的增殖和生长。
但研究人员发现，在低糖环境中，癌细胞似乎能够绕过这些药物的“陷阱”，继续生存。研究表明，低糖不仅减缓了癌细胞消耗现有嘧啶核苷酸的速度，还抑制了启动细胞死亡的关键过程，帮助癌细胞逃脱了化疗药物的致命打击。
低糖如何帮癌细胞逃脱死亡？
研究人员发现，低糖环境下的癌细胞通过两种机制逃避死亡：
1、减少嘧啶核苷酸的消耗
正常情况下，癌细胞会快速消耗和合成嘧啶核苷酸以支持其生长。但低糖条件下，癌细胞无法充分利用已有的尿嘧啶核苷酸，导致细胞分裂速度减缓，也就延缓了化疗药物作用的时间。这种延迟的效果让癌细胞有更多时间存活，避免了快速死亡。
2、抑制细胞自杀机制
当癌细胞的DNA复制过程受到阻碍时，细胞通常会启动自杀程序（即“凋亡”），这是通过线粒体内的BAK和BAX蛋白激活来实现的。然而，低糖环境下，这些蛋白的激活受到抑制，细胞的自杀信号被“屏蔽”，进一步延缓了癌细胞的死亡。
- 低糖环境给癌症治疗带来哪些启示？
这项研究的发现对癌症治疗具有极为重要的意义。
由于肿瘤细胞在低糖环境中能够适应并延缓死亡，某些抗代谢类化疗药物（如上述的三种药物）在肿瘤细胞中的效果就可能大打折扣。也就是说，癌细胞通过改变代谢方式、保护自己不受这些药物的影响，来增强生存能力。
所以未来的治疗策略可能需要更加关注肿瘤微环境，特别是糖分等营养成分的供应情况。例如，科学家们可能会开发新的联合疗法，将化疗药物与能改变或突破癌细胞代谢适应的药物相结合，增强疗效。同时，开发能预测癌细胞在低糖环境下反应的诊断方法，也将帮助医生选择更合适的治疗方案，提高化疗的成功率。
未来新思路
这项突破性研究不仅为我们揭示了癌细胞如何在极端条件下生存，还为未来癌症治疗提供了新的思路。研究人员计划进一步探索其他可能影响癌细胞代谢的途径，看看是否能通过其他方法触发癌细胞死亡，克服它们对低糖环境的适应性。
通过深入了解肿瘤微环境对癌细胞行为的影响，我们或许能够设计出更精准、更有效的治疗方案，帮助更多癌症患者战胜病魔。
参考文献
Nam, M., Xia, W., Mir, A. H., Jerrett, A., Spinelli, J. B., Huang, T. T., & Possemato, R. (2024). Glucose limitation protects cancer cells from apoptosis induced by pyrimidine restriction and replication inhibition. Nature Metabolism, 26 November 2024.
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