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不同ER和PR表达模式的HER2阳性早期乳腺癌患者的临床病理学特征和预后存在差异，其对个体化治疗策略的影响值得关注。
乳腺癌是一种异质性疾病，具有多种分子亚型和基因型特征[1]。HER2阳性乳腺癌约占总体乳腺癌的15%–20%，与侵袭性肿瘤行为和不良预后相关，并具有显著的临床和生物学异质性[2]。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于当地时间5月31日-6月4日在美国芝加哥盛大召开，大会期间公布了众多重磅研究成果，其中不乏HER2阳性早期、晚期领域的前沿进展。激素受体(HR)状态，包括雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)的表达，已被证实可影响HER2阳性乳腺癌的治疗应答和患者结局，相关研究也曾在今年的ASCO大会上惊艳亮相，这也是HER2阳性乳腺癌领域的重要探索方向。
近期，一项研究[3]评估了不同ER和PR表达状态针对HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗预后的影响，结果显示，ER阴性/PR阴性/HER2阳性(ER-/PR-/HER2+)、单一HR阳性(HR+)/HER2+和三阳性乳腺癌(TPBC)亚型具有不同的临床病理学特征和预后，这一结果提示了需要考虑ER和PR表达对于HER2阳性乳腺癌个体化治疗策略的影响，并强调需要进一步研究来揭示具有不同HR表达模式的HER2阳性乳腺癌的分子特征。
研究方法
■研究设计和入组人群
回顾性分析了2011年至2022年我院接受新辅助治疗的871例HER2阳性乳腺患者。对三种激素受体（HR）特异性亚型，即ER阴性/PR阴性/HER2阳性（ER-/PR-/HER2+）、单一HR阳性（HR+）/HER2+和三阳性乳腺癌（TPBC）亚型进行了比较。鉴于2020年ASCO/CAP指南建议将ER low肿瘤归类为“ER低水平阳性”类别[4]。本研究通过使用ER的1%和10%临界值，将所有病例进一步分类为ER neg(<1%)、ER low(1%-9%)和ER high(≥10%)。根据PR状态组合，将所有患者分为4个亚组：ER neg或ER low/PR-、ER neg或ER low/PR+、ER high/PR-和ER high/PR+。
■研究终点和定义
本研究旨在分析不同HR状态的HER2阳性患者的临床病理学特征、pCR率和生存结局。此外，本研究旨在探索预测pCR率、DFS和OS的因素。主要研究终点是pCR率，次要终点包括DFS和OS。
研究结果
871例合格患者中有183例(21.0%)表现为ER-/PR-/HER2+，293例(33.6%)为单发HR+/HER2+，而其余395例(45.4%)诊断为TPBC。中位年龄48岁（19-78岁）。仅6例(0.7%)患者为I期。198例(22.7%)ER表达<1%，221例(25.4%)1%≤ER<10%，271例(31.7%)ER表达≥10%。在871例患者中，205例(23.5%)患者未接受任何新辅助抗HER2治疗，而214例(24.6%)患者接受新辅助曲妥珠单抗(H)治疗，452例(51.9%)接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(HP)联合治疗。
■不同ER和PR表达模式患者的pCR率
总体而言，在183例ER-/PR-/HER2+患者中，90例患者(49.2%)达到pCR，而293例诊断为单一HR+/HER2+患者中有108例(36.9%)达到pCR，395例TPBC患者中有96例(24.3%)达到pCR，差异显著(p<0.001)（图1A）。值得注意的是，在接受新辅助曲帕双靶（HP）治疗的患者亚组中，与ER-/PR-/HER2+和单一HR+/HER2+肿瘤亚组相比，TPBC亚组表现出明显更低的pCR率(30.7%vs.61.0%vs.58.1%，p<0.001)（图1A）。在接受曲妥珠单抗（H）治疗的患者中，TPBC亚组的pCR率也倾向于低于ER-/PR-/HER2+亚组(23.3%vs.33.3%)。相反，在未接受抗HER2治疗的患者中，3个亚组的pCR率差异均无统计学意义(p=0.829)(图1A)。在总人群(21.5%vs.42.1%vs.44.3%vs.38.4%，p<0.001)和接受新辅助HP治疗的患者(26.3%vs.62.5%vs.62.2% vs.50.8%, p<0.001)中，ER high/PR+亚组的pCR率显著低于ER neg或ER low/PR-、ER neg或ER low/PR+和ER high/PR-亚组。
图1. 根据患者、肿瘤和治疗特征比较pCR率。(A)总患者人群和接受不同新辅助抗HER2药物治疗的亚组中三种HR特异性分子亚型的pCR率；(B)按ER表达分层的pCR率；(C)按PR表达分层的pCR率；(D)按临床T分期分层的pCR率；(E)按临床N分期分层的pCR率；(F)按临床分期分层的pCR率；(G)按组织学类型分层的pCR率；(H)按新辅助抗HER2药物分层的pCR率；(I)按新辅助蒽环类治疗使用分层的pCR率
■pCR的预测因素
单变量logistic回归分析显示，单一HR+/HER2+患者(OR=0.60，95%CI 0.41-0.88，p<0.001)和TPBC患者(OR=0.33，95%CI 0.23-0.48，p<0.001)的pCR率低于ER-/PR-/HER2+患者。与ER neg患者相比，ER low或ER high患者的pCR率显著降低(1%≤ER<10%：OR=0.58，95%CI 0.39-0.86，p=0.006；ER≥10%：OR=0.35，95%CI 0.25-0.5，p<0.001)（图1B）。同样，与PR neg相比，PR high与较低的pCR率显著相关(p<0.001)，但PR low不是pCR的显著预测因子(p=0.334)（图1C）。此外，ER high/PR+患者的pCR率低于ER neg或ER low/PR患者(OR=0.38，95%CI 0.27–0.53，p<0.001)。而且，临床T分期、临床N分期、临床分期、组织学类型、新辅助抗HER2药物和新辅助蒽环类药物与pCR率相关（p值均<0.05）（图1D-I）。值得注意的是，无论ER和PR的表达模式如何，均观察到新辅助H或HP治疗与pCR获益有关。
在多变量logistic回归分析中，与ER-/PR-/HER2+相比，TPBC仍与达到pCR的可能性降低相关(OR=0.42，95%CI 0.28–0.63，p<0.001)。相反，单一HR+/HER2+组和ER-/PR-/HER2+组之间的pCR率无显著差异(OR=0.94，95%CI 0.62-1.43，p=0.790)。此外，临床T分期、临床N分期、组织学类型和新辅助抗HER2治疗是影响pCR的独立因素（p值均<0.05）。同样，校正其他临床病理学变量后，与ER neg或ER low/PR组相比，ER high/PR+组仍然是不良pCR率的显著预测因素。然而，在ER neg或ER low/PR-、ER neg或ER low/PR+和ER high/PR组之间未观察到pCR率的显著差异。
■TPBC与TPBC亚组的pCR率
鉴于在多变量分析中，单一HR+/HER2+组和ER-/PR-/HER2+组之间的pCR率无显著差异，因此将这两组合并为一个新组，命名为非TPBC。值得注意的是，TPBC组的pCR率显著低于非TPBC组(24.3%vs.41.6%，p<0.001)。为了进一步研究这一观察结果，基于比较TPBC与非TPBC的单变量和多变量logistic分析，对pCR率进行了亚组分析。TPBC和pCR率降低之间的相关性在大多数临床病理亚组中一致可见。值得注意的是，TPBC可显著预测HP亚组中的pCR率降低，而在无抗HER2治疗亚组或H亚组中该效应不明显。
■ER和PR表达模式不同患者的生存结局
在可获得生存数据的801例患者中，164例(20.4%)患者为ER-/PR-/HER2+，278例(34.7%)患者为单一HR+/HER2+，359例(44.8%)为TPBC。中位随访时间31.4个月（4.4-129.3个月）。随访间期124例出现DFS事件，42例死亡。在总人群中，ER-/PR-/HER2+、单一HR+/HER2+和TPBC组的DFS(p=0.40)和OS(p=0.19)之间的差异均无统计学意义。此外，ER neg或ER low/PR-、ER neg或ER low/PR+、ER high/PR-和ER high/PR+组的DFS(p=0.56)和OS(p=0.11)未观察到显著差异。值得注意的是，在未接受抗HER2治疗的患者中，与ER-/PR-/HER2+和单一HR+/HER2+患者相比，TPBC患者具有更好的DFS和OS趋势（图2A–B）。而在新辅助H或HP治疗的患者内，3组DFS和OS差异均无统计学意义（图2C–D）。当单个HR+/HER2+组和TPBC组作为非TPBC组分组时，TPBC与更好的DFS显著相关（HR=0.53，95%CI 0.31–0.91，p=0.02），并显示出更好的OS获益趋势（HR=0.49，95%CI 0.23–1.06，p=0.072），高于无抗HER2治疗的非TPBC亚组（图2E–F）。
图2. 不同ER和PR表达模式患者中按新辅助抗HER2治疗使用分层的生存结局Kaplan-Meier图。(A)按照ER-/PR-/HER2+患者使用新辅助抗HER2治疗分层的DFS；(B)按照ER-/PR-/HER2+患者使用新辅助抗HER2治疗分层的OS；(C)按照单一HR+/HER2+患者使用新辅助抗HER2治疗分层的DFS；(D)在单一HR+/HER2+患者中按照新辅助抗HER2治疗的使用情况分层的OS；(E)在TPBC患者中按照新辅助抗HER2治疗的使用情况分层的DFS；(F)在TPBC患者中按照新辅助抗HER2治疗的使用情况分层的OS
■生存结局的预后因素
单变量分析显示，临床T分期、N分期、临床分期、PR表达和新辅助抗HER2药物的使用均与DFS和OS显著相关（p值均<0.05）。此外，观察到新辅助蒽环类药物以及蒽环类药物加紫杉烷的使用与DFS显著相关（分别为p=0.012和0.005）。而且，与未能达到pCR的患者相比，新辅助治疗后达到pCR的患者表现出明显更好的DFS(p<0.001)和OS(p<0.001)。
在多变量分析中进一步检验了单变量分析中对DFS和OS有显著影响的变量。结果显示，达到pCR仍然是更好的DFS（HR=0.35，95%CI 0.20–0.61，p<0.001）和OS（HR=0.11，95%CI 0.01–0.79，p=0.029）获益的独立预后因素。与PR neg肿瘤相比，PR high肿瘤仍然与DFS（HR=0.54，95%CI 0.35–0.85，p=0.007）和OS（HR=0.32，95%CI 0.13–0.80，p=0.015）改善显著相关。此外，基线时cN2-3患者的DFS显著差于cN0患者（HR=1.94，95%CI 1.02-3.70，p=0.044）。与未接受抗HER2靶向治疗相比，新辅助H治疗（HR=0.37，95%CI 0.19–0.75，p=0.005）和HP治疗（HR=0.08，95%CI 0.01–0.62，p=0.015）均显示与更好的OS显著相关。
■抗HER2治疗和pCR状态对具有不同ER和PR表达模式的患者结局的影响
在具有不同ER和PR表达模式的患者中，根据抗HER2治疗的使用和pCR状态比较生存结局。在ER-/PR-/HER2+亚组和单一HR+/HER2+亚组中观察到新辅助抗HER2治疗的DFS和OS获益具有统计学显著性水平，但在TPBC亚组内未观察到（图3A–F）。在3个分子亚组中，与未达到pCR的患者相比，达到pCR的患者DFS和OS显著改善（图3A–F）。尽管如此，ER-/PR-/HER2+和单一HR+/HER2+亚组的差异尤为明显，而TPBC亚组内呈现边际显著性水平（图3A–F）。
图3. 不同ER和PR表达模式患者中按pCR状态分层的生存结局Kaplan-Meier图。(A)按照pCR状态分层的ER-/PR-/HER2+患者的DFS；(B)按照pCR状态分层的ER-/PR-/HER2+患者的OS；(C)按照pCR状态分层的单一HR+/HER2+患者的DFS；(D)按照pCR状态分层的单一HR+/HER2+患者的OS；(E)TPBC患者中按pCR状态分层的DFS；(F)TPBC患者中按pCR状态分层的OS
研究结果
具有不同ER和PR表达模式的HER2阳性乳腺癌的临床表现和治疗效果截然不同。值得注意的是，与ER-/PR-/HER2+患者相比，TPBC患者的pCR率显著降低，即使在多变量分析中调整混杂因素后也是如此。然而，总人群中ER-/PR-/HER2+、单一HR+/HER2+和TPBC亚组的DFS和OS无显著差异。鉴于ER和PR表达模式的预测意义，未来有必要开展选择性靶向三种HR特异性亚型的新辅助临床试验。此外，需要进一步的研究阐明具有不同ER和PR表达模式的HER2阳性乳腺癌的潜在分子基础，从而促进更好的个体化治疗。
参考文献：
[1]Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012 Oct 4;490(7418):61-70.
[2]Loibl S, Gianni L. HER2-positive breast cancer. Lancet. 2017 Jun 17;389(10087):2415-2429.
[3]Chen H, Gui X, Zhou Z, et al. Distinct ER and PR expression patterns significantly affect the clinical outcomes of early HER2-positive breast cancer: A real-world analysis of 871 patients treated with neoadjuvant therapy. Breast. 2024 Jun;75:103733.
[4]Allison KH, Hammond MEH, Dowsett M, et al. Estrogen and progesterone receptor testing in breast cancer: ASCO/CAP guideline update. J Clin Oncol 2020;38:1346–66.
审批编号：CN-147850 有效期至：2025-11-22
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