作者：seacat
小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性极强的肺癌类型，传统治疗方法主要依赖化疗和放疗，但复发率高，长期生存率低。近年来，研究者发现了一种名为DLL3的蛋白，这种蛋白基本只在SCLC细胞上表达，是理想的“干净”靶点，这为SCLC治疗带来了新方向。目前已经有多种类型的靶向DLL3的药物进入临床，其中塔拉妥单抗已在美国获批用于广泛期SCLC二线治疗。
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什么是DLL3？
DLL3是一种异常表达在SCLC细胞表面的蛋白，而在正常细胞中几乎没有，因此成为了理想的靶点。DLL3不仅标记肿瘤细胞，还与肿瘤的生长有关。基于DLL3的靶向药物多数正处于研发和临床试验阶段。目前唯一获批的DLL3药物是塔拉妥单抗，这是一种双特异性T细胞接合剂（BiTEs）。
图一DLL3相关药物研究进展
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抗体偶联药物（ADC）
抗体偶联药物是将抗体与化疗药物结合，借助抗体将药物精确运送到癌细胞。Rova-T是最早进行临床的DLL3 ADC，曾被寄予厚望，但后续试验中因疗效有限和毒副作用问题而被终止。
自2017年Rova-T宣告退场至今，全球仅有2款DLL3 ADC进入临床阶段，开发难度可想而知。其中再鼎的ZL-1310是目前全球进度最快的DLL3 ADC。
再鼎在ENA 2024大会发布了ZL-1310后线治疗SCLC临床I期研究19例患者的初步数据。数据显示，所有剂量和DLL3表达水平的整体客观缓解率（ORR）为74%（14/19）。需要注意，19例患者中，只有5例缓解是确认的，另外9例仍未确认，相当于确认的ORR只有26%（5/19），最终的缓解率仍有待延长随访确认。
安全性方面接受 ZL-1310 治疗的患者中有 20% 出现 ≥3 级治疗相关不良事件，最常见的是中性粒细胞减少症。没有出现治疗引起的停药或死亡。在 2.4mg/kg 组中，有一例剂量限制性毒性，即 4 级短暂性中性粒细胞减少症/血小板减少症。
图二 ZL-1310治疗后线治疗SCLC的肿瘤变化瀑布图
FZ-AD005是复旦张江开发的DLL3 ADC，23年12月获批实体瘤（包括SCLC）I期临床试验，目前已经入组患者，但未有数据披露。
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双特异性T细胞接合剂（BiTE）
塔拉妥单抗（Tarlatamab）是一种双特异性DLL3 BiTE药物，既连接T细胞的CD3靶点，又连接肿瘤细胞的DLL3靶点，以实现激活T细胞攻击表达DLL3的肿瘤细胞。
图三 塔拉妥单抗这类BiTE起到连接T细胞和肿瘤细胞的作用
目前美国FDA已批准塔拉妥单抗单药用于广泛期SCLC二线治疗。在DeLLphi-301研究中(临床II期，上市申报数据)，10mg剂量塔拉妥单抗后线治疗广泛期SCLC的ORR为40.4%，中位无进展生存期（PFS）为4.3个月，中位总生存期（OS）达15.2个月，展现出喜人的长期疗效。
图四 不同剂量塔拉妥单抗后线治疗SCLC后肿瘤变化瀑布图
图五 不同剂量塔拉妥单抗后线治疗SCLC的OS曲线
塔拉妥单抗还继续开展广泛期SCLC一线治疗的研究。DeLLphi-303研究评估了塔拉妥单抗联合PD-L1单抗用于广泛期SCLC一线免疫（PD-L1单抗）联合化疗后的维持治疗。研究数据显示，塔拉妥单抗维持治疗的中位PFS为5.6个月，9个月OS率为88.9%。
塔拉妥单抗的不良反应主要是细胞因子释放综合征(CRS)，这是免疫治疗副作用导致的一系列症状，常见为发热、疲劳、恶心、呕吐，皮疹、肌肉关节痛，低血压、咳嗽等。塔拉妥单抗治疗导致的CRS主要发生在第1个治疗周期，且大多数患者的严重程度为1级和2级。
安进和国内药企百济神州就塔拉妥单抗进行合作，国内的塔拉妥单抗后线治疗小细胞肺癌III期临床研究（NCT05740566）已经在23年3月开始招募。
图六 塔拉妥单抗一线维持治疗的PFS曲线
BI 764532（Obrixtamig）是勃林格殷格翰开发的一种靶向DLL3和CD3的BiTE。I期临床研究数据显示，SCLC患者（24例）接受BI 764532治疗的ORR为33%。常见不良反应也是细胞因子释放综合征(CRS)。
QLS-31904是齐鲁制药开发的靶向DLL3和CD3的BiTE，22年已获批开展治疗实体瘤的临床I期研究，但目前未有数据披露。
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三特异性T细胞接合剂（TiTE）
MK-6070（HPN328）是一种三特异性T细胞衔接器（Tri-specific T-cell engager, TiTE），由Harpoon Therapeutics公司开发，目前该公司已被默沙东收购。这种新型免疫疗法设计用来同时靶向肿瘤细胞上的DLL3、T细胞上的CD3，以及血清中的白蛋白（albumin），以此来增强药物的药代动力学特性，延长其在体内的活性时间。
MK-6070研究的初步结果还显示，接受单药治疗的 39% 患者目标病灶大小有所减小，其中 5 例患者为 SCLC 患者。MK-6070的最大耐受剂量尚未确定，未报告剂量限制性毒性或 治疗相关不良反应导致停药。常见不良反应为细胞因子释放综合征(CRS)。
默沙东与第一三共计划启动MK-6070联合ifinatamab deruxtecan（I-DXd）用于SCLC的临床研究。Ifinatamab deruxtecan是一种靶向B7-H3的新型ADC药物，目前正开展针对先前治疗过的广泛期SCLC患者的II期临床试验。
罗氏的RG6524（RO7616789）是靶向DLL3/CD3/CD137的TiTE。CD137 (4-1BB) 是一种促进 T 细胞活化、增殖和存活的共刺激分子。CD137 激动剂与 CD3 介导的 T 细胞活化具有协同作用。目前已在国外开展治疗SCLC和神经内分泌肿瘤的I/II期临床研究招募。
Clesitamig（ALPS12）是日本中外制药开发的靶向DLL3/CD3/CD137的TiTE，目前研发状态不明。
图片来源：摄图网
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CAR-T疗法
CAR-T细胞疗法是一种利用患者自身免疫细胞的治疗方法。通过基因工程改造，使T细胞可以识别DLL3并进行攻击。
安进的AMG 119是首个进行SCLC临床研究的CAR-T疗法。在可评估的参与者（n = 4）中，一例在第一次给药后 1.1 个月确认部分缓解 (PR)。另一例病情稳定的受试者的靶病灶较基线减少了16%。此外，获得 PR 的参与者在治疗开始后7天内总循环肿瘤细胞水平迅速下降。中位无进展生存期为3.7个月（范围，1.1-6.7），中位总生存期为7.4个月（范围，4.6-18.9）。目前AMG119研究已暂停。
α-PD-L1/4-1BB DLL3 CAR-T (BHP01)是成都博瑞制药开发的靶向PD-L1/CD137/DLL3的CAR-T,治疗复发难治性SCLC的I期临床研究计划2025年开展。
图片来源：摄图网
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抗体偶联核素
将DLL3靶向抗体与放射性同位素结合，利用放射性直接杀伤癌细胞。这种方法不仅能精确打击肿瘤，还对微小转移灶有效。
ABD-147 是Abdera Therapeutics开发的精准放射性药物生物疗法，旨在将锕-225 (225Ac) 输送到表达DLL3的实体瘤。目前已获得了FDA批准，拟用于治疗小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC），预计在2024年下半年启动临床I期试验。
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BiTE还是ADC？
各类DLL药物中BiTE是进度最快的，塔拉妥单抗已经在美国获批上市，III期研究已经在国内开展。BiTE属于免疫治疗药物，长期生存获益值得期待。不过BiTE以及TiTE最常见的不良反应细胞因子释放综合征(CRS)值得注意，虽然目前未报告非常严重的致死病例，但治疗初期仍需要密切监测，这对医护人员也有相关处理经验的要求。
DLL3 ADC最早进入临床研究，但被寄予厚望的Rova-T折戟，这也是有原因的，DLL3虽然特异性很高，基本只在肿瘤细胞表达，但绝对表达量是很低的，导致ADC能有效递送的化疗药物剂量偏低。那么后继的各家DLL3 ADC有没有办法克服这个困难呢？ZL-1310初步数据ORR看起来很高，但确认的ORR没有比Rova-T高多少，是不是真能超越Rova-T有待观察。不过好消息是1例接受塔拉妥单抗治疗后疾病进展的患者，接受ZL-1310治疗后，在第一次肿瘤评估时实现了部分缓解（PR）。提示同样是靶向DLL3的BiTE和ADC似乎有序贯治疗，克服耐药的可能。不良反应方面ADC主要还是骨髓抑制这类化疗的不良反应，大部分医院应付还是比较有经验。
一线治疗方面，目前广泛期SCLC的标准治疗方案是化疗联合PD-1/PD-L1单抗，塔拉妥单抗作为免疫治疗理论上也是用于一线治疗获益更大，不过可能出于对免疫相关不良反应的忌惮，最早披露的塔拉妥单抗一线治疗试验是维持治疗模式，并没有跟化疗联用，能否锦上添花有待观察。ZL-1310也有自己的冲击一线计划，是取代依托泊苷，联合铂类和阿替利珠单抗。
至于塔拉妥单抗能否和ZL-1310联合？理论上似乎不妥，因为DLL3表达量很低，同时联合DLL3 BiTE和ADC会导致药物争夺有限的DLL3靶点，两类药物都不能充分和DLL3结合，无法完全发挥药效。因此DLL3药物与不同靶点药物联合可能更有看头，例如默沙东的M6070和第一三共的I-DXd。
图七 ZL-1310发展计划
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未来展望
虽然多数DLL3靶向药物仍处于研发阶段，但一些新疗法如BiTE塔拉妥单抗、ADC ZL-1310展现了突破性潜力，特别是组合疗法，如DLL3 BiTE、ADC与免疫检查点抑制剂联合可能进一步提高疗效。随着更多临床试验推进，DLL3药物有望为SCLC患者提供更多治疗选择，进一步提高生存率，甚至实现长期生存。
图片来源：摄图网
参考文献
1、Po-Lan Su , Karthik Chakravarthy , Naoki Furuya,et al. DLL3-guided therapies in small-cell lung cancer: from antibody-drug conjugate to precision immunotherapy and radioimmunotherapy.
doi: 10.1186/s12943-024-02012-z
2、ZL-1310, an Investigational DLL3-Targeted Antibody-Drug Conjugate (ADC), Demonstrates Promising Objective Response Rates and Safety Profile in Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer
https://ir.zailaboratory.com/news-releases/news-release-details/zl-1310-investigational-dll3-targeted-antibody-drug-conjugate/
3、Tarlatamab, a First-in-Class DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager, in Recurrent Small-Cell Lung Cancer: An Open-Label, Phase I Study. Journal of Clinical Oncology. 2023. 41(16):2893-2903.
4、S. Lau,et al.Tarlatamab with a PD-L1 Inhibitor as First-Line Maintenance after Chemo-immunotherapy for ES-SCLC: DeLLphi-303 Phase 1b Study.2024 WCLC, abstract OA10.04
5、Daiichi Sankyo and Merck Enter into Global Development and Commercialization Agreement for MK-6070
https://www.merck.com/news/daiichi-sankyo-and-merck-enter-into-global-development-and-commercialization-agreement-for-mk-6070/
6、Abdera Therapeutics Announces FDA Fast Track Designation for ABD-147, a Next-Generation Precision Radiopharmaceutical Therapy, for the Treatment of Patients with Extensive-stage Small Cell Lung Cancer
https://abderatx.com/press-releases/abdera-therapeutics-announces-fda-fast-track-designation-for-abd-147-a-next-generation-precision-radiopharmaceutical-therapy-for-the-treatment-of-patients-with-extensive-stage-small-cell-lung-cancer/
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