关键信息：
1. 目前尚缺乏针对TcE治疗实体瘤的安全性管理指南，临床可参考CAR-T血液肿瘤治疗的既往经验进行安全性管理
2. 通过对患者个体风险的充分评估、适当的药物预处理以及合理的监测，预期可以降低TcE治疗实体瘤中CRS/ICANS的发生风险
3. 针对TcE治疗引起的CRS和ICANS事件，临床根据事件分级和严重程度进行相应的干预治疗，预期可有效缓解不良事件的影响
前言
近年来，T细胞衔接器（TcE）在实体瘤治疗中的应用探索日益凸显其潜力，与此同时，对于TcE治疗所引发的细胞因子释放综合征（CRS）以及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的安全管理问题，也愈发受到关注。为助力临床医生更全面的了解CRS/ICANS及其临床管理，医脉通特整理系列专题文章。在前期内容中，已带大家系统性了解了TcE 治疗中CRS/ICANS的概况，本期内容特邀中山大学附属肿瘤医院周宁宁教授为您继续分享TcE 治疗中CRS/ICANS的预防策略、分级标准以及具体管理措施，以期为临床医生提供更为详尽的指导与参考。
专家简介
周宁宁 教授
中山大学附属肿瘤医院
中山大学附属肿瘤医院化疗内科 主任医师 硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会 副主任委员
广东省保健协会肿瘤防治与康复分会 副主任委员
广东省临床医学学会—肿瘤学专业委员会 常委
中山大学肺癌研究所专家委员会 委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会 委员
正文
TcE和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法同属于T细胞重定向治疗，而CRS/ICANS是T细胞重定向治疗中较易出现的、有特征性的不良反应。CRS是一种广泛的炎症反应，可由多种外部因素触发，发热通常是CRS的首发症状，而呼吸和血压问题需引起关注和警觉[1]；lCANS可能与CRS相关，通常发生在CRS之后，其临床表现多样，大多数患者的ICANS临床症状呈可逆性[1,2]。值得关注的是，与CAR-T疗法相比，TcE引起的严重（≥3级）CRS（8.8% vs 2.2%）和ICANS（12.5% vs 4.3%）的发生率极低[1]，大多为1-2级，在整体反应程度以及持续时间方面相对较轻，可通过对症治疗得到有效管理。但目前尚缺乏针对TcE治疗实体瘤的安全性管理指南，对于接受TcE治疗的实体瘤患者可参考CAR-T血液肿瘤治疗的既往经验进行安全性管理。
TcE 治疗中CRS/ICANS的预防性管理策略
对于TcE治疗可能引起的CRS和ICANS事件，临床应采取一系列适应性预防策略，以尽可能的降低CRS/ICANS的发生风险或严重程度。
1.
患者个体风险评估：
虽然目前临床尚无有效的方法对CRS事件的发生进行预测，但已发现一些特定患者群体具有更高的CRS发生可能性，包括：1）具有高肿瘤负荷或活动性感染的患者；2）具有巨大肿块性肿瘤的患者，尤其是具有位于气道和重要器官附近的巨大病变，容易在肿瘤恶化时可能引起压迫和阻塞症状；3）老年和体弱患者，由于潜在合并症的存在，这些患者可能会受到长期低级别CRS的影响[3]。
以往研究表明，ICANS可能单独或伴随CRS发生，但在有CRS病史的患者中具有更高的ICANS发生可能，高级别CRS可能增加高级别ICANS的发生风险，这可能归因于CRS导致的血脑屏障破坏。除此之外，研究发现一些特定的患者群体似乎具有更高的ICANS发生风险，包括：1）年轻患者，2）给药前或给药期间肿瘤负荷较高患者，3）存在系统性炎症患者；4）存在有可能破坏血脑屏障的神经系统疾病患者，尤其是最近或正在发生颅内出血的患者具有较高的ICANS风险[4]。因此，除了对特定高风险人群的关注外，进行全面的神经系统检查有助于对ICANS事件的预防和管理。对于既往有中枢神经系统疾病病史，或肿瘤累及中枢的患者，在TcE治疗前需接受全面的神经系统评估，必要时应邀请神经专科医师会诊[2]。
应用TcE治疗前，推荐对患者进行全面的基线情况评估，以尽早识别潜在的CRS和ICANS高风险人群，为后续可能的安全性风险采取合理的缓解措施。
2.
善用药物预处理：
为降低CRS相关低血压风险，患者应在TcE治疗前接受足够的静脉输液（如在治疗开始前3-5小时内输注1升），若治疗耐受良好，则预给药时的输液量可减少或省略[5]。
皮质类固醇常作为CRS和ICANS事件的预防性用药。若患者在前一周期中出现过2级CRS，可加强预处理用药（如给予4-20 mg地塞米松）。也可以进行预防性退热治疗，以预防与CRS相关的发热。此外，有证据提示，预防性使用低剂量糖皮质激素及早期对神经毒性进行干预治疗均可能会降低重度神经系统事件的发生率，同时降低毒性管理所需的糖皮质激素累积剂量[5]。值得注意的是，皮质类固醇本身也具有明显的副作用，一旦TcE治疗耐受良好且达到目标剂量，必须减少亦或是停止皮质类固醇的预处理用药，以避免患者不必要地暴露于过量的皮质类固醇，并降低感染风险。
此外，可以给予H1/H2抗组胺药治疗，但预防性使用H1/H2抗组胺药并未系统地用于预防CRS，对于出现过超敏反应类型的患者，应使用预防性H1/H2抗组胺药。如果患者在多个治疗周期后TcE治疗耐受良好，可根据医生决策减少或停止预处理用药[1]。
对于ICANS事件的预防性管理，对于一些特定患者，如有需要可根据具体情况进行预防性抗惊厥治疗[1]。
3.
合理设置监测要求：
在以往TcE治疗血液肿瘤和实体瘤的临床试验中观察到CRS和ICANS事件的发生具有一定的时间特征，这有助于我们在临床合理规划对于CRS和ICANS事件的监测要求。其中，大部分TcE治疗引起的CRS事件发生于治疗初期的剂量递增阶段，中位发生事件通常在接受TcE治疗后4-16小时[1]。因此，在相应的高风险阶段，有必要加强对于CRS和ICANS安全性风险的临床监测。由于ICANS则通常发生在CRS事件之后，因此对有CRS病史的患者应进行仔细监测[1]。尤其是在疾病早期神经系统毒性症状表现不典型时，应积极进行神经系统检查以早期识别ICANS的发生。当患者出现CRS/ICANS相关临床表现时，临床应及时增加评估次数并根据患者的个体情况采取和调整合适的管理措施。
TcE治疗中CRS的分级标准与管理细则
目前，CRS分级系统较多，其中ASTCT分级系统应用最为广泛。ASTCT分级系统基于严重程度，按照发热、低血压、缺氧情况可将CRS分为1-4级（表1）[6]。需注意的是，ASTCT系统虽具有简单易用的优点，但该CRS分级系统仅反映体温、血压和呼吸状态的变化。因此，凝血功能障碍、射血分数降低、肝或肾功能不全和电解质紊乱等器官毒性必须使用不良事件通用术语标准（CTCAE）单独报告[5]。
表1. 2024 CSCO 指南推荐的CRS 分级系统（采用ASTCT分级系统）
在TcE治疗中，临床医生需密切观察患者是否出现发烧、呼吸困难和低血压等CRS表现，若出现相关症状则需对CRS进行分级管理（表2）。目前，IL-6受体拮抗剂托珠单抗是CRS的主要一线治疗药物。对于存在持续（>3天）或难治性发热的1级CRS或更高级别的CRS，可考虑使用托珠单抗进行药物干预。虽然一些数据引发了对预防性使用托珠单抗可能增加神经毒性风险的担忧，但托珠单抗治疗已确诊的CRS是否会增加ICANS的风险尚不清楚[5]。糖皮质激素是托珠单抗难治性CRS的标准治疗，通常采用逐渐加量的甲基泼尼松龙或地塞米松，并在毒性得到控制后根据需要立即停药或逐渐减量，但糖皮质激素的最佳剂量和给药时间尚不清楚[5]。此外需注意，若治疗后24小时CRS无改善甚至加重，应升级至下一级处置措施[6]。
表2. 2024 CSCO指南推荐的CRS 处理方法
TcE治疗中ICANS的分级标准与管理细则
ICANS分级系统有CTCAE、CARTOX⁃10及ICE评分等方法，目前最常用的是ASTCT根据CARTOX⁃10改良后的免疫效应细胞相关脑病（ICE）评分[7]。ICANS分级根据最严重的事件确定分级，包括ICE评分、意识水平、癫痫发作、运动功能表现以及颅内压升高/脑水肿，且这些事件不能归因于任何其他原因[8]。基于严重程度可将ICANS分为1-4级（表3）。
表3. 2024 CSCO 指南推荐的ICANS 分级系统
对于ICANS的治疗同样需采用分级管理（表4）。对于1级ICANS的管理以对症处理和支持性治疗为主。2级及以上的ICANS可能需要通过药物干预治疗。目前，糖皮质激素仍是ICANS最常用的一线治疗药物，但尚不清楚糖皮质激素开始治疗的最佳时机[5]。
表4. 2024 CSCO指南推荐的ICANS处理方法
虽然CRS与ICANS同时发生的情况较为罕见[1]，但如遇该情况需谨慎处理，ASCO/NCCN指南针对该情况提供了具体指导，可进行参考。鉴于托珠单抗可能存在恶化神经毒性的风险，糖皮质激素治疗ICANS可能优先于管理低级别CRS。托珠单抗可单独用于与1级ICANS重叠的CRS，也可与糖皮质激素联合给药治疗同时具有≥2级ICANS的CRS，但应监测患者的神经毒性恶化，尤其是在重复给药后。糖皮质激素通常根据指南中推荐的ICANS分级给药，但在同时患有严重CRS和轻至中度ICANS的患者中，可以合理地根据更严重毒性的情况调整糖皮质激素的剂量。而同时发生≥2级CRS和≥2级ICANS是重症监护监测的潜在指征[5]。
小结
为降低TcE治疗实体瘤中CRS/ICANS的发生风险或严重程度，进行全面的基线评估、持续的密切监测、采取适当的预防策略以及根据分级标准进行有效的管理至关重要。目前，托珠单抗和糖皮质激素分别是CRS和ICANS的主要一线治疗药物。当CRS与ICANS同时发生时需谨慎处理，并根据具体情况调整治疗方案。期待随着后续TcE在实体瘤治疗中的不断探索以及对毒性干预手段的不断优化，接受TcE治疗的实体瘤患者能够拥有属于自己的统一、规范且全面的安全性管理指南。
参考文献：
1. Géraud Arthur, Hueso Thomas, Laparra Ariane, et al. Reactions and adverse events induced by T-cell engagers as anti-cancer immunotherapies, a comprehensive review.[J] .Eur J Cancer, 2024, 205: 114075.
2. 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞移植与细胞免疫治疗学组.嵌合抗原受体T细胞治疗相关神经系统毒副反应管理中国专家共识(2022年版)[J].中华血液学杂志, 2022, 43(2):6.
3. Jain MD, Smith M, Shah NN. How I treat refractory CRS and ICANS after CAR T-cell therapy. Blood. 2023;141(20):2430-2442.
4. Maus MV, Alexander S, Bishop MR, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune effector cell-related adverse events. J Immunother Cancer. 2020;8(2):e001511.
5. Brudno Jennifer N, Kochenderfer James N, Current understanding and management of CAR T cell-associated toxicities.[J] .Nat Rev Clin Oncol, 2024, 21: 501-521.
6. 中国临床肿瘤学会（CSCO）CAR-T细胞治疗恶性血液病指南，2024版.
7. 刘京倩, 张亚晶. CAR-T细胞治疗相关不良反应防控及管理策略[J]. 中国癌症防治杂志, 2024, 16(5): 540-548.
8. Lee Daniel W, Santomasso Bianca D, Locke Frederick L, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells.[J] .Biol Blood Marrow Transplant, 2019, 25: 625-638.
审批号：SC-CN-16480
编辑：Shirley
审校：Shirley
排版：Yian
执行：Babel
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