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靶向治疗或将成为MG未来的治疗方向。
2024年11月15日~17日，由国际神经免疫学会和中国免疫学会主办，中国免疫学会神经免疫分会协办的第四届亚太神经免疫学院（APSNI 2024）会议于北京召开。本次会议以“神经免疫学基础研究突破与临床应用”为主题，汇聚了国内国际知名专家、学者及临床专家，以特邀报告、自由讨论等多种形式，共同探讨神经免疫学领域的基础前沿研究成果和临床先进诊疗技术。重症肌无力（myasthenia gravis，MG）作为神经免疫学领域的一个重要研究方向，本次会议也围绕MG的最新研究进展展开了深入讨论。本文现将精彩内容整理如下，以飨读者。
图1 APSNI 2024于北京召开
图源APSNI会议官网：https://apsni.isniweb.org/
MG传统治疗受限，亟需新的治疗方法出现
MG是一种罕见的神经免疫疾病，以波动性虚弱无力，运动后加重为特征。随着免疫抑制治疗等治疗方式在gMG的广泛应用，绝大部分患者的预后得到了明显改善[1]，但当前传统治疗手段仍存在局限性，具体表现在以下几点。
➤症状波动不能充分控制
研究报道显示，有相当比例的的MG患者报告了症状波动及其相关严重程度[2]。来自美国、欧洲等多个国家的真实世界调查显示，无论是医生评估还是由患者自我报告，超过半数的MG患者仍存在中重度症状[2-5]。报告的症状中，59.5%的患者表示存在呼吸问题，呼吸系统症状如未得到控制，将严重影响患者生活质量[5]。
➤病情稳定患者仍面临加重风险
一项美国真实世界队列研究显示，MG患者在诊断后1年内急诊入院、住院和ICU就诊的次数最高，虽然随着时间的推移，这些情况有所下降，但仍有不少患者频繁出现病情加重[6]。其中呼吸肌受累导致的肌无力危象是gMG最严重的疾病进展形式，其死亡率可达5%~12%[7]。
➤长期治疗风险和获益难以平衡
gMG治疗以达到微小状态（MMS）或更好，治疗相关副作用（CTCAE）≤１级为目标[1]，但传统治疗方案（糖皮质激素±免疫抑制剂）是把双刃剑，在获益的同时，也可导致大剂量口服类固醇的使用，随着剂量增加和治疗的时间延长，其副作用愈发明显，需平衡风险和获益。
➤免疫抑制剂起效普遍较慢
硫唑嘌呤起效时间一般为6~9个月，最大疗效一般在18-24个月；环孢素、他克莫司相对起效较快，但是也需1~3个月，最大疗效可能需6~12个月[8]。
现有的治疗下，疾病长期管理常难以平衡治疗的风险和获益，寻求新的有效、精准、安全的治疗策略，将成为MG未来的治疗方向。
免疫机制革新，靶向治疗引领MG新时代
MG最常见的致病机制是机体内存在大量的乙酰胆碱受体（AChR）致病性自身抗体，AChR抗体通过三种主要的致病作用影响神经肌肉接头的功能：（1）补体激活：AChR抗体与AChR结合后激活补体级联反应，形成膜攻击复合物（MAC），导致突触后膜结构的损伤，影响神经肌肉接头的功能。（2）抗体交联导致的AChR内化：AChR抗体与AChR结合后，加速AChR的内化和降解，导致突触后膜上的AChR数量减少，减弱神经肌肉接头的信号传递。（3）阻断乙酰胆碱（ACh）与AChR的结合，从而阻断神经肌肉接头的信号传递[9]。
按照治疗靶点的不同，目前研发成功或在研的gMG靶向生物制剂可以分为补体抑制剂、FcRn拮抗剂、靶向B细胞治疗三大类。补体抑制剂通过特异性结合补体，可减少因补体激活所致的AChR破坏实现对疾病症状的改善，同时保护神经肌肉接头，防止神经肌肉接头结构损伤。代表药物包括补体C5抑制剂依库珠单抗、zilucoplan等。FcRn拮抗剂可抑制IgG与FcRn的结合，导致病理性IgG更快耗竭，从而减轻临床症状，达到治疗疾病的目的，代表药物包括艾加莫德、罗泽利昔珠单抗等。靶向B细胞治疗药物的机制则是耗竭B细胞以减少异常自身抗体的生成，代表药物包括奥法妥木单抗、伊奈利珠单抗等[10]。
在本次APSNI大会上，来自天津医科大学总医院的杨春生教授介绍了靶向生物制剂依库珠单抗、罗泽利昔珠单抗、艾加莫德在MG中的研究进展。
图2 杨春生教授作学术报告
从真实世界研究数据窥见靶向药物治疗MG的最新进展
依库珠单抗是国内目前已经获批的补体C5抑制剂，在其Ⅲ期临床及开放标签扩展研究、上市后真实世界研究中积累了丰富的循证证据。
一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期研究（REGAIN）评估依库珠单抗治疗难治性全身型重症肌无力（gMG）患者的安全性和有效性，结果显示，接受依库珠单抗治疗的患者，在第1周时MG日常生活活动能力量表（MG-ADL）总分较基线显著改善（p=0.0125）,在第2周时MG定量评分量表（QMG）较基线显著改善（p=0.0071），在第26周时，依库珠单抗组的MG-ADL和QMG评分与基线相比的平均变化优于安慰剂组[11]。
图3 依库珠单抗组第26周时MG-ADL和QMG评分较基线平均变化
➤减少波动、实现激素减量
在REGAIN研究的开放标签扩展阶段，患者接受依库珠单抗治疗长达130周。研究结果显示，88.0％的患者获得病情改善，57.3％的患者实现疾病微小状态（MMS）[12]。依库珠单抗不仅能够持续控制症状并减少病情波动，而且这种疗效可以持续长达3年[13]。在依库珠单抗治疗期间，MG恶化率显著下降75%，抢救治疗率下降66%，MG相关住院率下降83%[13]。一项来自意大利的小样本真实世界临床观察研究显示，依库珠单抗治疗期间平均激素剂量减少13.1mg/天，同时改善MG-ADL和QMG评分[14]。
图4 依库珠单抗治疗期间MG恶化率、抢救治疗率、MG相关住院率
➤安全性良好
在安全性方面，依库珠单抗自2007年在美国/欧洲上市以来，已有33项临床研究囊括了1555例暴露于依库珠单抗的补体介导疾病的患者的安全性数据，最常见的不良反应是头痛（主要发生在给药初期），最严重的不良反应是脑膜炎球菌感染[15]。来自依库珠单抗NMOSD和MG的Ⅲ期临床研究的事后分析显示，与安慰剂相比，依库珠单抗不增加感染和严重感染的发生率[16]。
图5 依库珠单抗不增加感染和严重感染的发生率
此次会议上还介绍了另一类靶向生物制剂FcRn拮抗剂罗泽利昔珠单抗和艾加莫德的治疗研究数据。罗泽利昔珠单抗的Ⅲ期临床研究（MycarinG研究）显示，罗泽利昔珠单抗可快速降低AChR抗体水平，2周时达到最低，最高降低约70%。接受罗泽利昔珠单抗7mg/kg、10mg/kg治疗8天时均观察到MG-ADL评分明显降低，治疗6周时，分别有72%和69%的患者实现MG-ADL评分降低≥2分，54.7%和72.9%的患者实现QMG评分降低≥3分。在治疗期间，罗泽利昔珠单抗常见的不良事件包括头痛、腹泻、发热、恶心、关节痛，以轻中度为主，总体安全性良好[17]。
同样地，艾加莫德的Ⅲ期临床试验（ADAPT研究）显示，接受艾加莫德10 mg/kg治疗4周时，AChR抗体水平达到最低，降低57.6%。接受艾加莫德10 mg/kg治疗1周可显著降低MG-ADL评分，治疗4周后，68%的患者实现MG-ADL评分降低≥2分，63%的患者实现QMG评分降低≥3分，并且这一改善持续了≥4周。在研究期间，艾加莫德组有77%（65/84）的患者出现不良事件，不良事件发生率与安慰剂组（84%）相当，绝大多数不良事件的严重程度为轻度或中度，最常见的不良反应是上呼吸道感染（10.7%对比4.8%安慰剂）和尿路感染（9.5%对比4.8%安慰剂），与安慰剂相比无明显差别[18]。
以上Ⅲ期临床研究及真实世界研究数据表明，靶向生物制剂在MG治疗中展现出了良好的症状改善效果及安全性，为患者提供了新的治疗选择，特别是在传统治疗控制不佳的情况下。
结语
MG症状波动性给患者的生活带来了严重影响，病程的不可预测性也使得患者时刻面临病情加重或危象的风险，因此需要长程管理。现有的治疗下，如何平衡治疗的风险与获益是一个难题，尤其是长期大剂量激素和免疫抑制治疗带来的副作用令人担忧。随着医学的进步，靶向治疗在MG的治疗中的重要性越来越得到重视，C5补体抑制剂、FcRn拮抗剂等靶向药物能够快速、显著、持续改善MG临床症状、减少激素用量，且具有良好的耐受性及安全性，正成为一种强有力的治疗工具，有望使MG的治疗发生革命性变化。
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本文的采访/撰稿/发布由阿斯利康提供支持。
疫苗声明：
所有使用依库珠单抗的患者必须接种四价脑膜炎疫苗（ACYW135），在有条件的情况下接种B型疫苗。
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审批编号：CN-148058，过期日期：2025-12-4
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