来源：丁香学术
「预计 2040 年我国肿瘤患者将达 4 亿！」 这不是危言耸听，而是中国工程院院士林东昕在 2024 年岭南科学论坛上提出的严峻预测，林院士还提到：「由于大多数肿瘤起病隐匿，我国肿瘤患者早诊率低、治疗效果差，死亡率居高不下。」
林东昕院士现为中国医学科学院 & 北京协和医学院长聘教授、中山大学肿瘤防治中心教授，长期从事肿瘤遗传学、基因组学等多组学研究，在揭示食管癌、胰腺癌、结直肠癌等常见肿瘤基因组和转录组改变及其防治应用方面取得突出成就。今年来，发表多篇高水平论文，对于理解癌症的发病机理、开发更有效的防治措施具有重要启示作用。
第一篇
图源：Cell Metabolism
2024 年 4 月 19 日，林东昕院士（共同通讯）与中山大学肿瘤防治中心郑健、王力勤团队合作在Cell Metabolism杂志发表了题为 QDPR deficiency drives immune suppression in pancreatic cancer 的文章，该研究揭示了胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinomas，PDACs）中的新型免疫抑制机制，具体来说，他们发现醌二氢蝶呤还原酶（Quinoid dihydropteridine reductase，QDPR）的缺乏会导致代谢物二氢生物蝶呤的积累，进而降低四氢生物蝶呤与二氢生物蝶呤的比值，这一比值的降低会导致活性氧（ROS）生成增加，且会减少 H3K27me3 在 CXCL1 启动子处的减少，这就使得髓系来源抑制细胞通过驱化因子受体被募集到肿瘤微环境中，并对免疫检查点阻断疗法治疗产生耐药性。
不过，通过补充来纠正四氢生物蝶呤与二氢生物蝶呤的比值则会增强抗肿瘤免疫，并克服 QDPR 缺陷 PDACs 的免疫检查点阻断疗法的抗性。因此，该研究结果为提高 PDACs 患者的免疫检查点阻断疗法的疗效提供了新思路。
第二篇
图源：Cell Reports Medicine
2024 年 5 月 21 日，林东昕院士（共同通讯）与国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院吴晨教授团队在Cell Reports Medicine杂志发表了题为 Alarmin S100A8 imparts chemoresistance of esophageal cancer by reprograming cancer-associated fibroblasts 的文章，在这项研究中，研究人员利用食管鳞状细胞癌患者来源的异种移植物（Patient-derived xenografts，PDXs），对临床前环境下的化疗耐药机制进行了研究。研究结果表明，癌症相关成纤维细胞在化疗耐药 PDXs 的肿瘤微环境中明显富集，而癌细胞来源的 S100A8 则可通过与癌症相关成纤维细胞的 CD147 受体结合，诱导其极化并导致化疗耐药的发生。
此外，通过阻断 S100A8-CD147 的结合则可明显提高化疗效率。更加有意思的是，研究人员发现外周血中的 S100A8 水平可以作为化疗反应性的指标，并能够作为患者预后的生物标志物。总之，这一研究对食管癌化疗耐药的分子机制进行了全面探讨，并着重强调了 S100A8 在食管癌临床治疗中的潜在价值。
第三篇
图源：Signal Transduction and Targeted Therapy
2024 年 6 月 20 日，林东昕院士（共同通讯）与国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院吴晨教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表了题为 Tumor initiation and early tumorigenesis: molecular mechanisms and interventional targets 的综述文章，基于近年来不同研究团队发表的研究成果，他们系统总结了肿瘤早期发生过程中相关的基因组改变、表观遗传紊乱及多种外部驱动事件等，并对它们在肿瘤起始、早期恶化过程中的作用以及其对肿瘤微环境「驯化」的分子机制进行了描述。研究人员指出，更加深入地了解肿瘤发生早期的分子事件有助于鉴别肿瘤高危个体，并及时制定更加合力的治疗方案「阻拦」肿瘤的恶性进程。
第四篇
图源：Cancer Research
2024 年 11 月 4 日，林东昕院士（共同作者）与中山大学郑健和张嘉良团队在Cancer Research杂志发表了题为 KHSRP Stabilizes m6A-Modified Trans to Activate FAK Signaling and Promote Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Progression 的文章，研究发现 KH 型剪接调节蛋白（KH-type splicing regulatory protein，KHSRP）作为 m6A 的结合蛋白，能够有助于胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinomas，PDACs）的进展。具体来说，研究人员发现 KHSRP 在 PDACs 患者组织中呈现高表达，并且与患者不良预后相关，而 KHSRP 缺乏则可抑制肿瘤的生长和转移。
机制层面，他们发现 KHSRP 以 m6A 依赖的方式识别和稳定局部粘着斑激酶（Focal Adhesion Kinase，FAK）通路相关基因的 mRNAs，从而激活下游 FAK 信号，最终促进 PDACs 的进展，而靶向抑制 KHSRP 则可在小鼠模型中显示出良好的肿瘤抑制作用，并延长了小鼠的生存时间。因此，这一研究结果表明 KHSRP 以 m6A 依赖的方式激活 FAK 通路，以有助于 PDAC 的生长和转移，同时也突出了 KHSRP 作为 PDACs 治疗靶点的潜力。
第五篇
图源：Translational Oncology
2024 年 11 月 20 日，林东昕院士（共同作者）与国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院谭文、李晔雄团队在Translational Oncology杂志发表了题为 ZNF37A downregulation promotes TNFRSF6B expression and leads to therapeutic resistance to concurrent chemoradiotherapy in rectal cancer patients 的文章，本研究通过探索与放化疗耐药相关的差异表达基因，建立了预测直肠癌患者对放化疗敏感性的多基因表达模型，并阐明了同步放化疗耐药的机制。本研究确定了一组具有 20 个基因的集合模块，可以用来预测直肠癌患者对放化疗的反应，并且发现 ZNF37A 与放化疗敏感性和生存率具有显著相关性。总之，该研究阐明了放化疗耐药的分子机制，并为精准临床治疗提供了潜在的应用。
第六篇
图源：Frontiers of Medicine
2024 年 8 月 27 日，林东昕院士（共同通讯）与国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院谭文团队在Frontiers of Medicine杂志发表了题为 Polymorphism in the Hsa-miR-4274 seed region influences the expression of PEX5 and enhances radiotherapy resistance in colorectal cancer 的文章，本研究采用生物信息学分析结合功能实验，证实过氧化物酶体生物发生因子 5（Peroxisomal biogenesis factor 5，PEX5）是 miR-4274 的直接靶点，而 miR-4274 rs1553867776 变体则可影响 miR-4274 与 PEX5 mRNA 的结合，进而调控 PEX5 蛋白的表达，而 PEX5 的过表达则可通过阻止放疗诱导的 DNA 损伤修复来增强放疗的敏感性。此外，PEX5 还可通过铁死亡途径调节放疗敏感性。因此，这些发现为癌症放射耐药机制提供了新的见解，并对临床放疗具有重要意义。
结合以上研究，林东昕院士整体来说依然深耕肿瘤前沿研究，利用不同的研究模型，从多个层面对肿瘤发生发展的新机制、肿瘤治疗的新方法新靶点等进行探索，尤其是对于胰腺癌和食管癌的研究。这些系列研究为全面认识肿瘤发生的分子机制，开发更加有效的靶向疗法提供了新思路。
作者简介（上下滑动查阅）：
林东昕，中国工程院院士，研究员（教授）、博士生导师，现为中国医学科学院 & 北京协和医学院长聘教授、中山大学肿瘤防治中心教授，1986 年北京医科大学研究生毕业，获得医学硕士学位。1988 年 8 月至 1994 年 8 月在法国国家科学研究中心肿瘤研究所、世界卫生组织国际癌症研究中心、美国国家毒理学研究中心从事肿瘤基础研究，1995 回国加入中国医学科学院肿瘤医院工作。国家杰出青年科学基金获得者、卫生部有突出贡献中青年专家、国务院颁发政府特殊津贴专家，2013 年当选为中国工程院院士。
林院士长期从事肿瘤遗传学、基因组学等多组学研究，在揭示食管癌、胰腺癌、结直肠癌等常见肿瘤基因组和转录组改变及其防治应用方面取得突出成就。承担昌平国家实验室 「 揭榜挂帅 」 项目、国家自然科学 「 基础研究中心 」 项目、国家 973 和 863 科技计划、自然科学基金重点项目等。在 Nature、Nature Genetics 等国际和国内著名期刊发表科学论文 300 余篇，被引用 22000 余次，H 指数 88。获国家自然科学奖二等奖 2 项、国家科技进步奖一等奖 1 项二等奖 2 项、教育部自然科学奖一等奖 1 项和发明专利多项。参与主编或编写《肿瘤学》和《肿瘤遗传学》等专著，获全国优秀科技工作者、北京市先进工作者、全国优秀博士论文指导教师（4 次）称号。
参考文献
1. Liu J, He X, Deng S, et al. QDPR deficiency drives immune suppression in pancreatic cancer. Cell Metab. 2024 May 7;36(5):984-999.e8. doi: 10.1016/j.cmet.2024.03.015.
2. Chen X, Cheng G, Zhu L, et al. Alarmin S100A8 imparts chemoresistance of esophageal cancer by reprogramming cancer-associated fibroblasts. Cell Rep Med. 2024 Jun 18;5(6):101576. doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101576.
3. Zhang S, Xiao X, Yi Y, et al. Tumor initiation and early tumorigenesis: molecular mechanisms and interventional targets. Signal Transduct Target Ther. 2024 Jun 19;9(1):149. doi: 10.1038/s41392-024-01848-7.
4. Xu Z, Zhou Y, Liu S, et al. KHSRP Stabilizes m6A-Modified Transcripts to Activate FAK Signaling and Promote Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Progression. Cancer Res. 2024 Nov 4;84(21):3602-3616. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-24-0927.
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图片来源：图虫创意
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