撰文 | Qi
尽管靶向程序性细胞死亡1 （PD-1） 及其配体PD-L1的检查点抑制剂在很大程度上改善了许多黑色素瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌（urothelial carcinoma,UC） 和肝细胞癌等患者的临床治疗，但大多数患者仍难以从中获益，因此，需要更进一步地了解导致个体反应差异和耐药性的内在原因。UC是男性第四大常见癌症，每年可诊断出约83190例新病例，约16840人死于该疾病。人们早已认识到UC的分子异质性，且特定分型与PD-L1阻断剂阿替利珠单抗 （atezolizumab） 治疗下的高生存率相关【1-3】，但详细机制仍然未知。
2024年11月21日，来自美国Genentech公司的Romain Banchereau团队在Cancer Cell杂志上发表了一篇题为Molecular heterogeneity in urothelial carcinoma and determinants of clinical benefit to PD-L1 blockade的文章，他们利用RNA-seq、靶向DNA panel、免疫组化和数字病理学评估四项随机临床试验中的2803名UC患者涉及到的4中UC转录亚型对阿替利珠单抗（atezolizumab）的反应，不仅揭示了影响检查点阻断疗法疗效的生物学途径，还可以为前瞻性研究中制定合理的治疗组合提供参考。
该团队对来自四项UC临床试验 （IMvigor210、IMvigor211、IMvigor130和IMvigor010） 的接受阿替利珠单抗治疗的2803名患者转录组数据进行非负矩阵分解 （NMF） 分析，共确定NMF1-4四个亚型，总生存期 （OS） 和NMF亚型之间存在显著关联 （NMF3最长，而NMF4最短） ，提示阿替利珠单抗的治疗益处在不同亚型中存在差异。其中，NMF1亚型具有低免疫浸润和高代谢信号 （如参与脂肪酸生物合成的基因表达上调） 特征，NMF2富集基质信号包括成纤维细胞中TGF-β诱导的特征和细胞外基质 （ECM） 特征，NMF3富含免疫信号包括淋巴 （T/NK/B/浆细胞） 和髓样细胞特征，而NMF4则富集了肿瘤固有的基础特征 （KRT5、KRT6A/B/C和KRT14） ，数字病理学对这些样本的H&E染色切片的分析结果也支持上述四种NMF亚型特征。此外，他们还用靶向测定 （FoundationOne） 分析并获取上述患者的体细胞突变谱，观察到NMF1中FGFR3和KDM6A突变频率增加，NMF3和NMF4肿瘤中TP53和RB1突变富集，而NMF4肿瘤中CDKN2A/B、KMT2D和KRAS突变表现出拷贝数丢失增加。
图1. UC患者的分子亚型总结
为了进一步了解免疫细胞招募模式的差异，该团队进一步分析了NMF亚型的趋化因子转录本表达模式。淋巴细胞趋化因子CXCL9/10/11/13在NMF3中富集，粒细胞趋化因子CXCL1/5/6/8则在NMF4中富集，而在成纤维细胞和内皮细胞中高度表达的CCL14、CXCL14和CX3CL1则富集于NMF2中。基于上图总结的NMF亚型分子特征，可以制定有针对性的治疗方案，比如NMF1亚型患者可能会受益于促进免疫细胞 （特别是淋巴细胞） 浸润到肿瘤的药物，NMF2亚型患者可能受益于针对基质细胞的治疗，例如TGF-β抑制剂，以增加免疫细胞浸润，NMF3亚型患者可能受益于PD-(L)1阻断剂，或与其他检查点抑制剂以及B/浆细胞成熟剂联合使用，将PD-(L)1阻断或与抗肿瘤细胞增殖药物 （如CDK4/6抑制剂） 或化疗联合使用时，NMF4亚型患者可能会获益。
综上，这项工作通过对2803名UC患者的分析确定了四种分子亚型，部分解释了阿替利珠单抗在特定亚型中带来的生存获益的原因，也为前瞻性临床研究中基于不同分子亚型设计合理的治疗组合提供了重要信息。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.10.016
制版人：十一
参考文献
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