导读
第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）已于当地时间12月13日在美国德克萨斯州圣安东尼奥圆满落幕，作为全球乳腺癌领域最具影响力的学术会议之一，SABCS汇聚了近一年来乳腺癌领域的最新研究成果、技术创新和临床实践经验等内容。本次SABCS大会上，美国食品药品监督管理局（FDA）针对今年审批的乳腺癌领域的两款药物进行了报告，其中之一就是获批用于早期乳腺癌辅助强化治疗的瑞波西利。值此之际，医脉通特邀浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授结合HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌诊疗现状及NATALEE研究最新进展，深入解读FDA批准瑞波西利用于治疗NATALEE全人群的背后考量因素及其临床实践意义。
- 傅佩芬 教授 -
主任医师，外科学博士，博士生导师
浙江大学医学院附属第一医院乳腺外科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国健康管理协会乳腺健康管理分会副会长
浙江省数理医学学会乳腺临床试验委员会主任委员
浙江省数理医学学会乳腺肿瘤委员会候任主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
浙江省中西医学会乳腺病专业委员会副主任委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤委员会副主任委员
浙江省肿瘤诊治质控中心乳腺癌专家委员会副主任委员
医脉通：基于NATALEE研究的阳性结果，FDA已批准瑞波西利在HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌中的辅助强化治疗适应证。此次SABCS大会上，FDA针对瑞波西利获批的适应证进行了报告。您如何看待瑞波西利获批的NATALEE全人群辅助强化治疗的适应证？
傅佩芬教授
NATALEE研究是一项全球、多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，其主要研究目标是评估瑞波西利联合内分泌治疗对比内分泌治疗在HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌中的疗效与安全性[1]。在研究设计方面，考虑到辅助治疗阶段的乳腺癌患者处于“无瘤”状态，为进一步平衡疗效和安全性，NATALEE研究中瑞波西利的初始剂量为400mg，与晚期乳腺癌中的600mg相比有所降低[1]。在研究入组人群方面，NATALEE研究几乎纳入了所有Ⅱ至Ⅲ期的患者，包含以下三类人群：1）所有淋巴结阳性，2）淋巴结阴性合并肿瘤大小＞5cm，3）淋巴结阴性且肿瘤大小2-5cm合并G3或G2且Ki-67≥20%或G2且多基因检测高复发风险[1]。
2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会首次公布了NATALEE研究阳性结果[1]。今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会再次更新了NATALEE研究的4年无浸润性疾病生存（iDFS）数据，研究结果提示，截至2024年4月29日，iDFS的中位随访时间为44.2个月，所有患者均停止了瑞波西利治疗，与2023年公布的3年iDFS数据相比，患者的iDFS率绝对获益进一步提高至4.9%（88.5% vs 83.6%；HR=0.715，95%Cl 0.609-0.840，p＜0.0001），并且在所有亚组患者（包括N0、Ⅱ期、Ⅲ期等）中均观察到一致的获益趋势[2]。值得注意的是，NATALEE研究纳入的Ⅱ期患者中，瑞波西利联合内分泌治疗的4年iDFS率绝对获益达到4.3%，N0伴高危因素的患者4年iDFS率绝对获益达到5.1%[2]。
图1 NATALEE研究4年iDFS数据（2024 ESMO）
基于NATALEE研究的阳性结果，今年9月，FDA也正式批准了瑞波西利的辅助强化治疗适应证。在刚刚结束的SABCS的FDA special session中，FDA对该适应证进行了解释性发言。首先FDA明确提出，瑞波西利的辅助强化治疗适应证涵盖NATALEE全人群，这是FDA基于NATALEE研究的亚组分析中瑞波西利的获益一致性作出的决定。其次，目前在早期乳腺癌的辅助治疗中，我们除了要为患者带来更多实现治愈的机会外，还需要关注患者的生活质量，即尽量避免由不良反应带来的对患者生活的影响。为实现平衡疗效和安全性的目标，NATALEE研究采用了400mg作为瑞波西利的初始剂量。基于与MONALEESA-2、-3和-7研究的对比，FDA再次认可了瑞波西利在早期辅助阶段采用更低剂量（即400mg）的选择，并指出与晚期剂量的600mg相比，瑞波西利400mg带来的不良反应发生比例较低且大部分为不可感知的不良反应。我们也期待瑞波西利在中国获批NATALEE全人群适应证，为更多HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌患者带来治愈希望，进一步助力患者更好地回归社会、回归生活。
医脉通：NATALEE研究入组人群几乎包含了所有Ⅱ期到Ⅲ期的HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者，其中包含N0患者。请您谈谈瑞波西利辅强适应证获批在N0人群中的临床意义和价值？
傅佩芬教授
既往临床实践中，我们认为N0患者的复发风险相对较低，但近年来随着对乳腺癌认识的深入，我们发现N0患者的复发风险也不容忽视。EBCTCG对HR阳性乳腺癌患者的20年随访数据提示，N0患者的远处复发风险随着随访时间延长而升高，其20年的远处复发风险为22%，即使是T1-2N0患者，其20年远处复发风险也为13%-19%[3]。2024年ESMO年会公布的一项真实世界研究数据提示，在HR阳性/HER2阴性乳腺癌中，伴有高复发风险因素（NATALEE研究中的N0患者入组标准）的N0患者3年、5年、7年的复发风险与N1患者相当[4]。
表1 真实世界研究：根据淋巴结状态评估患者复发风险（2024 ESMO）
该真实世界研究结果提示，即使是N0患者，在伴有高复发风险因素的情况下，需要通过辅助强化治疗来进一步降低疾病复发风险。不过在HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌中，既往并没有针对N0患者的辅助强化治疗方案，而NATALEE研究弥补了这部分的不足。NATALEE研究4年iDFS随访数据提示，在N0亚组中，接受瑞波西利联合内分泌治疗的患者4年iDFS率为92.1%，与内分泌治疗相比，其iDFS率绝对获益达5.1%（92.1% vs 87.0%；HR=0.666，95%CI 0.397-1.118）[2]。这一数据也提示，瑞波西利辅助强化治疗将为具有高危复发风险的N0患者带来更多的临床获益。
医脉通：此次SABCS大会还公布了多项关于评估HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌复发风险的研究以及NATALEE研究相关的其它分析结果，请您结合相关研究展望瑞波西利在中国HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌诊疗中的应用前景？
傅佩芬教授
今年SABCS大会公布了徐兵河院士基于中国国家癌症数据库进行的中国HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌患者（Ⅰ期至Ⅲ期）复发风险的回顾性分析结果[5]。该分析结果提示，纳入分析的HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者中，91.2%（n=3006）的患者均接受过辅助内分泌治疗，其中仅3.2%（n=96）的患者接受过CDK4/6抑制剂联合治疗。符合NATALEE研究入组条件的患者3年无复发生存（RFS）率为83.9%，其复发风险明显高于不符合NATALEE研究入组条件的患者（3年RFS率：83.9% vs 95.3%；HR=2.90，95%CI 2.08-4.04）[5]。并且符合NATALEE研究入组条件的中国患者的RFS数据，与国外真实世界研究（5年RFS率：81.4%）和NATALEE研究中对照组（3年RFS率：88.6%）的RFS数据相近[1,6]。
图2 HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌复发风险（2024 SABCS）
值得注意的是，本次中国HR阳性/HER2阴性乳腺癌复发风险分析纳入患者诊断为乳腺癌时的中位年龄为49岁，超过一半的女性患者为绝经前女性（54.5%），这与中国等东亚国家乳腺癌患者的中位发病年龄约为45-49岁相符[5,7,8]。2024年ESMO年会公布的NATALEE年轻亚组的分析结果提示，与内分泌治疗相比，接受瑞波西利联合内分泌治疗的＜40岁患者3年iDFS率绝对获益为5.1%（90.1% vs 85.0%；HR=0.546；95%Cl，0.321-0.929）[9]。这也为我们未来在HR阳性/HER2阴性年轻乳腺癌的临床实践中应用瑞波西利增添了更多信心。
今年SABCS大会也公布了NATALEE研究的4年无远处转移生存（DDFS）数据，结果提示，与内分泌治疗相比，瑞波西利联合内分泌治疗可显著改善患者的DDFS（HR=0.715，95%CI 0.604-0.847，p＜0.0001）和无远处复发生存（DRFS，HR=0.705，95%CI 0.589-0.844，p＜0.0001）[10]。并且亚组分析提示，瑞波西利的DDFS获益不受绝经状态、Ki-67表达水平、年龄和既往内分泌治疗持续时间的影响。该数据也进一步体现了瑞波西利在预防远处转移方面的价值[10]。
图3 NATALEE研究4年DDFS和DRFS分析（2024 SABCS）
既往NATALEE研究的安全性分析提示，瑞波西利整体安全性良好，通过剂量调整可有效控制瑞波西利治疗过程中发生的不良反应[1]。本次SABCS上公布的一项NATALEE研究的探索性分析结果提示，低相对剂量强度（RDI，＜82.27%）、中RDI（82.27%-97.44%）和高RDI（≥97.44%）患者的4年iDFS率相似（HR[低RDI vs 高RDI]=0.931，HR[中RDI vs 高RDI]=0.985）[11]。该探索性分析结果提示，瑞波西利治疗过程中，因不良反应导致的剂量调整不会对患者疗效获益产生影响，而这也为未来临床实践中瑞波西利相关不良反应管理提供了更多参考。
基于NATALEE研究的突破性成果，目前FDA和欧洲药品管理局（EMA）已批准瑞波西利在HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌中的辅助强化治疗适应证，我们也期待瑞波西利未来能够在中国获批NATALEE全人群的适应证，让更多的HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌患者拥有更好的强化辅助治疗方案，赢得更多的治愈机会，获得更长生存！
参考文献：（向上滑动阅览）
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撰写：River
审校：Max
排版：Yian
执行：Babel
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