RAS是人类癌症中最常见的突变致癌基因。RAS基因编码小GTPase蛋白，这些蛋白在活性GTP结合 （ON） 和非活性GDP结合 （OFF） 状态之间循环。在 （ON） 状态下，RAS激活多个下游信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 和磷酸肌醇3-激酶 （PI3K） 通路，促进增殖、迁移和存活。KRASG12C是一种致癌突变，导致对GTPase活化蛋白 （GAP） 介导的水解不敏感，从而显著增加KRASG12C在 （ON） 状态下的比例并促进肿瘤细胞生长。大约14%的非小细胞肺癌 （NSCLC） 、3%的结直肠癌 （CRC） 和1%的胰腺癌存在KRASG12C突变。sotorasib和adagrasib是等位基因特异性KRASG12C （OFF） 共价抑制剂，已获批用于治疗KRASG12C局部晚期或转移性NSCLC患者。虽然这些抑制剂改善了携带KRASG12C突变的肿瘤患者的治疗模式，但它们在反应深度和持续时间方面受到限制，与NSCLC中的其他驱动靶向疗法 （如奥希替尼和阿来替尼） 相比，效果并不理想。仅 （OFF） 抑制剂的这种次优疗效可能是由于癌细胞通过增加对药物不敏感的KRASG12C （ON） 的数量而适应所致，这表明使用抑制KRASG12C （ON） 的化合物可能会改善患者的反应。
近日，来自美国生物公司BridgeBio Oncology Therapeutics的Pedro Beltran博士和加州大学旧金山分校的Frank McCormick教授联合在Cancer Discovery杂志上发表文章Discovery of BBO-8520, a first-in-class direct and covalent dual inhibitor of GTP-bound (ON) and GDP-bound (OFF) KRASG12C。本研究介绍了一种强效、选择性、口服生物可利用、直接共价的KRASG12C抑制剂BBO-8520，其对KRASG12C的（OFF）和（ON）状态具有双重活性。BBO-8520预计比sotorasib和adagrasib更有效，因为它对（ON）和（OFF）状态均具有最佳靶标覆盖率、增加了靶标参与度，并且有可能克服sotorasib和adagrasib的耐药机制，包括KRASG12C扩增和受体酪氨酸激酶（RTK）的激活。
目前，已获批准的KRASG12C抑制剂通过隔离无活性的GDP结合 （OFF） 形式而不是直接结合和抑制具有活性的GTP结合 （ON） 形式来防止致癌激活。这种方法不提供活性蛋白的直接靶标覆盖。可以预料的是，对KRASG12C （OFF） 抑制剂的适应性抗性与KRASG12C （ON） 表达和活性的增加有关。为了提供最佳的KRASG12C靶标覆盖，研究团队开发了一款同类首创一流的靶向KRASG12C （ON） 和 （OFF） 形式的直接双重抑制剂BBO-8520。通过结构分析发现，该抑制剂BBO-8520结合在Switch-II/Helix3口袋中，共价修饰靶标半胱氨酸并禁用效应因子与KRASG12C （ON） 的结合。随后在体外实验中发现，BBO-8520在生长因子激活状态下表现出强大的信号抑制作用，而目前的针对 （OFF） 抑制剂几乎没有可测量的活性。同时，在体内实验中，BBO-8520表现出快速的靶向作用和有效的信号抑制，促使多种小鼠模型中的肿瘤持久消退，其中包括对KRASG12C （OFF） 抑制剂有耐药性的模型。基于上述的积极结果，目前BBO-8520正在针对KRASG12C非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者进行1期临床试验。
综上所述，本项研究开发的BBO-8520是同类首创的直接小分子共价双重抑制剂，可与KRASG12C的活性（ON）和非活性（OFF）构象结合。BBO-8520代表了一种新颖的作用机制，可实现最佳靶标覆盖，并延缓临床上仅使用（OFF）抑制剂引发的适应性耐药性的出现。
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0840
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