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T-DXd与吡咯替尼联合方案为HER2阳性晚期一线乳腺癌患者开辟联合治疗新前景。
2024年12月10日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）隆重启幕。作为乳腺癌研究领域规模最大、最具盛名的科学聚会之一，SABCS大会集结了近一年来乳腺癌领域的最新研究成果、临床实践经验、治疗进展和技术创新等内容。
近年来，抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌领域取得了诸多重磅成果，此次SABCS会上的ADC相关研究进展同样备受学者关注。值得注意的是，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的TROPHY研究入选了大会壁报（poster）（摘要号：P5-05-09）[1]，首次公布了Ib期分析结果，确定了II期推荐剂量（RP2D）并展现出良好的用药安全性。对此，医学界特邀主要作者中国医学科学院肿瘤医院樊英教授，深入解读关键研究内容，探讨最新进展。
图1 研究壁报图片
探寻不止：HER2阳性晚期乳腺癌一线联合治疗方案的探索与前景
HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌病例的15%至20%[2]，易于复发和转移，预后较差。随着对HER2机制的深入研究和新药的研发，HER2阳性早期乳腺癌的治愈率显著提高，但仍有相当比例的患者在治疗后出现复发或转移。目前，对于HER2阳性晚期乳腺癌，一线方案主要以曲妥珠单抗为基础的联合治疗为主。然而，许多患者在接受治疗约一年半后仍面临疾病进展的风险，这表明HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗仍面临诸多挑战。当前，临床研究正致力于进一步提高疗效并探索新的联合治疗方案，以期改善患者预后和生活质量。
此前，已有不少研究探索了曲妥珠单抗为基础的双靶及新型联合方案。例如，CLEOPATRA研究8年以上随访结果显示 [3] ，曲妥珠单抗联合多西他赛化疗基础上增加帕妥珠单抗显著改善了晚期患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），8年里程碑式OS率为37％，且不良反应可控。CLEOPATRA研究确立了曲帕双靶治疗在HER2阳性晚期乳腺癌中的一线治疗地位。然而，中国人群曲妥珠单抗早期经治人群占比较高，导致双靶治疗疗效不足，针对这一困境，PHILA研究创新性探索了大分子单抗与国产小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吡咯替尼联合治疗的疗效。此前公布的结果显示 [4] ，吡咯替尼组中位PFS长达24.3个月，相比对照组的10.4个月显著延长，降低疾病进展和死亡风险59%。目前，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛方案已成功获批HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗适应症，成为国内多部权威指南推荐的一线治疗方案之一。
大分子ADC药物联合TKI的新型联合方案也是研究热点方向之一。HER2CLIMB-02研究 [5] 是首个ADC药物联合小分子TKI用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的III期临床研究，结果显示，与安慰剂+T-DM1相比，图卡替尼+T-DM1治疗的患者PFS显著延长（9.5个月vs 7.4个月，HR=0.76，95%CI，0.61-0.95，P=0.0163）。而随着DESTINY-Breast03（DB03）研究[6,7]以及DESTINY-Breast07（DB07）[8]等研究的优异疗效出炉，新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）已展现出二线治疗突破性疗效以及一线应用的潜力。DB03是首个在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中比较T-DXd与T-DM1疗效的III期临床研究，T-DXd以中位PFS超T-DM1四倍的优秀表现成功取代了T-DM1的二线治疗地位。关键结果 [9] 显示，T-DXd组的中位PFS为28.8个月，显著优于T-DM1组的6.8个月；中位OS分别为52.6个月和42.7个月（HR=0.73，95%CI，0.56-0.94）。基于此，T-DXd于2023年2月在中国获批用于治疗既往接受过一种或多种抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，并成为了国内外权威指南推荐的二线治疗优选方案。值得一提的是，T-DXd现已成功纳入2024年国家医保目录，并将于2025年1月1日起正式实施。DB07研究进一步显示，T-DXd单药治疗客观缓解率（ORR）为76.0%，而T-DXd联合帕妥珠单抗的ORR为84.0%，研究结果展现了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的前景。目前，III期研究DESTINY-Breast09（DB09） [10] 正在进行，以评估T-DXd单药或联合治疗对比THP双靶一线标准方案的疗效，期待该研究结果能为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗提供更优的治疗选择。
图2 DB07研究的ORR结果
综上所述，基于多项研究证据，T-DXd与吡咯替尼的联合治疗可能实现“1+1>2”的协同效应，因此其在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的应用值得深入探索。
主辅相成：TROPHY结果首次公布，T-DXd+吡咯替尼推荐剂量及安全性令人瞩目
TROPHY研究旨在评估T-DXd与吡咯替尼联合用于HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的疗效和安全性（NCT06245824）。今年SABCS大会上主要披露了TROPHY研究的Ib期结果。
■研究方法
TROPHY研究是一项在中国8个中心进行的多中心、单臂II期研究，包含剂量探索阶段（I期）和剂量扩展阶段（II期）。入组条件为在转移疾病阶段未接受过任何化疗或HER2靶向治疗，并且从新辅助或辅助治疗完成至晚期或转移性诊断之间病情无进展（DFI）超过6个月的复发患者，且允许无症状或已治疗的脑转移。I期的主要目标是评估安全性和耐受性，并确定RP2D。在21天的剂量限制性毒性（DLT）观察期过后，继续随访患者以记录安全事件。II期主要目标是评估T-DXd与吡咯替尼联合作为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的疗效。
图2 研究流程图
■研究结果
截至2024年6月28日，中位随访时间为3.5个月（范围：0.7-5.4个月）。5名HER2阳性转移性乳腺癌患者接受了T-DXd（5.4mg/kg，Q3W）与吡咯替尼（400mg，n=2或320mg，n=3）作为起始剂量的联合治疗，患者中位年龄为47岁（范围：33-68岁），所有患者ECOG体力状态评分（PS）为1，其中60%（3/5）患者存在内脏转移。唯一的DLT为1例接受400 mg吡咯替尼的患者在第一周期中出现的3级厌食。经安全监察委员会（SMC）评估后，剂量探索进入第二队列，即吡咯替尼剂量降至320mg，T-DXd剂量保持不变，该队列3名患者用药第一周期均未出现DLT。
表1 患者基线特征
安全性分析显示，最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）包括腹泻（100%，5/5）、恶心（100%，5/5）、呕吐（100%，5/5）、厌食（60%，3/5）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（60%，3/5）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（60%，3/5）以及体重下降（60%，3/5）等。3级TEAEs包括1例厌食和ALT升高（400mg吡咯替尼组）以及1例腹泻（320mg吡咯替尼组）。未观察到4级或5级TEAEs。所有4例肿瘤可评估的患者均实现部分缓解（PR）。
表2 TEAEs发生情况
■研究结论
研究结果确定，当与T-DXd联合时，吡咯替尼的RP2D为320mg。此外，T-DXd联合吡咯替尼显示出良好可控的安全性，且作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗显示出初步抗肿瘤活性。
专家点评
樊英 教授
HER2是乳腺癌中的重要驱动基因与预后标志物，其异常表达与肿瘤的侵袭性和预后不良密不可分。自1998年首个抗HER2单抗曲妥珠单抗的获批以来，乳腺癌的靶向治疗进入了新的阶段。但随着对HER2阳性乳腺癌生物学特性的深入理解，研究者们认识到HER2信号通路的复杂性，单一药物可能无法充分抑制其所有下游信号。当前，临床研究正致力于进一步提高疗效并探索新的联合治疗方案，以期改善患者预后和生活质量。
CLEOPATRA研究首次证实了在曲妥珠单抗基础上添加抗HER2单抗帕妥珠单抗的有效性。通过不同表位的结合，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗形成互补，从而实现双重阻断HER2信号通路，进一步提升治疗效果。这一发现使双靶治疗成为HER2阳性乳腺癌的新标准。然而，HER2靶向治疗领域的进展并未止步，随着小分子TKI和ADC相继进入临床，HER2阳性乳腺癌的治疗选择愈加丰富。T-DXd作为一种新型ADC，通过将抗HER2抗体与细胞毒性药物DXd连接，能够精准地向肿瘤细胞输送药物，实现高效的细胞杀伤。此前，临床前研究已表明，靶向HER2的ADC与TKI的联合使用具有协同抗肿瘤作用[11]。此外，临床研究结果也显示ADC与TKI的联合疗法取得了初步疗效，如ONT-380-004研究[12]和HER2CLIMB-02研究均证实了这种组合的有效性与安全性，为临床提供了新的治疗方向参考。同时，基于PHILA研究结果，国产TKI吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛也已获批用于HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗。这些研究成果不仅为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，也展现了ADC与TKI联合治疗策略在提高疗效和控制安全性方面的潜力，期待未来更多数据能进一步证实其在临床应用中的价值。
此次Ib期分析数据中，最令人欣喜的莫过于安全性方面，TROPHY研究提供了令人鼓舞的初步数据。研究观察到的唯一DLT是1例3级厌食，并且在调整药物剂量后未出现进一步的DLT，显示出该方案具有良好的耐受性。在TEAEs方面，虽然多数患者在治疗期间出现了轻中度的毒副反应，如腹泻、恶心、呕吐等，但这些事件通常是可控的，不影响整体治疗的持续性，且未观察到任何4级或5级的严重不良事件。此外，针对上述TEAEs，为优化患者的用药安全并提高耐受性，目前指南推荐在使用T-DXd时采用标准的三联预防性止吐方案，包括5-HT3受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂及类固醇激素治疗，以减轻恶心和呕吐的发生率。此外，针对吡咯替尼引起的腹泻，使用洛哌丁胺管理是有效的策略，必要时还可考虑预防性止泻，以进一步提升患者的生活质量。
TROPHY研究的初步结果显示，T-DXd与吡咯替尼的联合治疗在安全性上可控可耐受。此外，值得注意的是，所有可评估的肿瘤患者均获得了PR，进一步支持了联合治疗方案的抗肿瘤活性和有效性。基于这些结果，TROPHY研究不仅确认了吡咯替尼的RP2D为320mg，同时，还为继续推进该联合治疗的II期研究提供了充足的初步疗效数据以及安全性证据。
总之，T-DXd与吡咯替尼的联合治疗在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中展现出“1+1>2”的潜力，且在安全性方面表现令人满意。未来的研究将进一步探讨其长期疗效和安全性，以期为HER2阳性乳腺癌一线患者提供更佳的治疗选择。
专家简介
樊英 教授
中国医学科学院肿瘤医院内科乳腺病区主任
主任医师 硕导 协和医科大学八年制 博士
2008-2009年英国Royal Marsden医院/ICR访问学者
中国医药教育协会临床科研创新发展专业委员会副主任委员 秘书长
北京乳腺病防治学会青年专委会副主任委员
北京肿瘤防治研究会青委会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员
北京整合医学会中枢神经系统转移瘤多学科整合专委会副主任委员
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参考文献：
[1]Ying Fan, Huihui Li, Huiping Li, et al. Trastuzumab deruxtecan combined with pyrotinib in first-line HER2-positive unresectable or metastatic breast cancer: an exploratory, multi-center, single-arm, phase Ib/II study (TROPHY). 2024 SABCS. Poster P5-05-09.
[2]Gion M, et al. Systemic Therapy for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: Moving Into a New Era. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022 Apr;42:1-11.
[3]Sandra M., Swain, et al. End-of-study analysis from the phase III, randomized, double-blind, placebo (Pla)-controlled CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (P), trastuzumab (H), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC).[J]. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 1020)
[4]Ma Fei, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer(PHILA): randomised，double blind，multicentre，phase 3 trial. BMJ. 2023 vol.383 e076065.31 Oct.
[5]Hurvitz,Sara A, et al.HER2CLIMB-02:Randomized,double-blind phase 3 trial of tucatinib and trastuzumab emtansine for previously treated her2-positive metastatic breast cancer. 2023 SABCS Abstract GS01-10.
[6]Hurvitz, S. A., Hegg, R., Chung, W. P., et al. (2023). Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet (London, England), 401(10371), 105–117.
[7]Cortés, J., Hurvitz, S. A., Im, S. A., et al. (2024). Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nature medicine, 30(8), 2208–2215.
[8]Hurvitz S. A., Hegg R, Chung W. P, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated survival results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03. 2022 SABCS. GS2-02.
[9]Andre F, Hamilton EP, Loi S, et al. DESTINY-Breast07: Dose-expansion interim analysis of T-DXd monotherapy and T-DXd + pertuzumab in patients with previously untreated HER2+ mBC.2024 ASCO. 1009.
[10]Tolaney, S.M. et al. 328TiP Phase III study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) with or without pertuzumab vs a taxane, trastuzumab and pertuzumab in first-line (1L), human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC): DESTINY-Breast09. Annals of Oncology, Volume 32, S507 - S508
[11]Olson D, Taylor J, Willis K, et al. HER2-Selective and Reversible Tyrosine Kinase Inhibitor Tucatinib Potentiates the Activity of T-DM1 in Preclinical Models of HER2-positive Breast Cancer. Cancer Res Commun. 2023 Sep 25;3(9):1927-1939.
[12]Borges, V. F., Ferrario, C., Aucoin, N., et al. (2018). Tucatinib Combined With Ado-Trastuzumab Emtansine in Advanced ERBB2/HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Phase 1b Clinical Trial. JAMA oncology, 4(9), 1214–1220.
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