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研究深入分析了ICI在携带不同致癌驱动因素的NSCLC患者中的疗效与安全性。
随着靶向治疗和免疫治疗的发展，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的管理在过去几十年中发生了显著变化。已识别的致癌驱动因素如EGFR、KRAS、MET、BRAF、HER2突变以及ALK、ROS1、RET重排等在NSCLC中具有重要的生物学意义。尽管靶向治疗显著改善了临床结局，但治疗反应异质性及获得性耐药使得后续治疗策略面临挑战。针对此，免疫检查点抑制剂（ICI）在NSCLC中展现出延长生存的潜力，尤其是在缺乏明确致癌改变的患者中。然而，对于不同致癌基因驱动的患者，ICI单药或联合治疗的疗效仍需进一步明确。
尽管部分患者具有高PD-L1表达水平，但在MET外显子14跳跃和ALK、ROS1、RET等驱动因素重排的背景下，免疫治疗的临床获益相对有限。因此，明确针对不同致癌基因的不同免疫治疗的实际效果，具有重要临床意义。Translational Lung Cancer Research杂志发表的一项回顾性、多中心真实世界研究中[1]，探索了具有KRAS、BRAF、MET、HER2、ALK、ROS1或RET改变的晚期NSCLC患者的真实免疫治疗模式、生存结果及安全性等结局，以期为临床实践提供更有力的依据。本文特此整理关键内容，以飨读者。
图1 研究封面
研究设计与方法
▎研究设计与患者
研究回顾了2015年5月至2022年10月期间接受抗PD-1/PD-L1治疗（单药治疗或与其他药物联合使用的抗PD-1/PD-L1抑制剂）的NSCLC患者。随访数据截止日期为2023年5月10日。纳入条件包括：年龄18岁及以上，接受过抗PD-1或PD-L1单药治疗或与其他药物联合治疗，诊断为IV期NSCLC且至少具有以下体细胞新生致癌驱动变异之一：HER2（扩增或外显子20激活突变）、KRAS突变、BRAF突变（V600E或非V600E）、MET扩增或外显子14跳跃突变、ALK重排、ROS1重排和RET重排。不完整的病历记录或参加临床免疫治疗试验的患者被排除在外。
▎数据收集
研究审查了患者的电子病历记录，并提取有关临床病理特征和随访信息的数据，包括年龄、性别、东部肿瘤协作组（ECOG）评分、组织学类型、吸烟状态、致癌基因变异亚型、PD-L1状态、ICI治疗详情和结果以及随访状态等。
▎疗效评估指标
无进展生存期（PFS）从ICI治疗开始之日计算至疾病进展或任何原因导致的死亡，如果患者在最后一次随访时（2023年5月10日）尚存活且疾病未已知进展，则数据被截断。总生存期（OS）从ICI治疗开始之日计算至死亡，如果患者在最后一次随访时（2023年5月10日）尚存活，则结果数据被截断。客观缓解率（ORR）计算为达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者百分比。此外，根据实体肿瘤反应评估标准1.1版（RECIST 1.1）指南，由医师评估实际世界中的治疗效果。
总体人群特征解读：剖析中国患者病理特征与免疫治疗方案
2015年5月至2022年10月期间，共识别出1453例晚期NSCLC患者。根据纳入和排除标准，研究最终纳入216例患者（图1）。
图2 患者筛选流程图
患者人群基本特征
其中177例患者接受了下一代测序（NGS）检测，另外39例患者则采用了扩增难治突变系统聚合酶链反应（ARMS-PCR）检测。患者的中位年龄为60岁（范围37-83岁），其中男性占72.7%（157/216）。101例（46.8%）患者有吸烟史，177例（81.9%）患者被诊断为肺腺癌。涉及分子改变包括KRAS（n=95）、HER2（n=42）、BRAF（n=22）、MET（n=21）、RET（n=14）、ALK（n=14）和ROS1（n=8）等（图3A）。
图3 纳入患者的基因变异组成和PD-L1表达分布
免疫治疗开始时，多数患者的ECOG体力状况评分（PS）为0或1（n=206，95.4%）。不同基因改变患者特征的详细信息见表1。
表1 各类基因改变患者的临床特征
PD-L1表达分布
在有可用PD-L1表达数据的患者中（n=175），41例（23.4%）PD-L1表达为阴性（TPS<1%），71例（40.6%）PD-L1表达水平低（TPS 1–49%），63例（36.0%）PD-L1表达强阳性（TPS≥50%）。在不同基因变异亚组中，KRAS组中有39.8%，HER2组中有30.0%，BRAF组中有33.3%，MET组中有45.0%，RET组中有30.0%，ROS1组中有33.3%，ALK组中有25%的患者PD-L1表达水平高（TPS≥50%）（图3B）。
治疗方案选择
共有122例（56.5%）患者接受了一线免疫治疗，其中KRAS组（n=61, 50.0%）占绝大多数，其次是HER2组（n=22, 18.0%），BRAF组（n=15, 12.3%），MET组（n=12, 9.8%），RET组（n=10, 8.2%）和ALK组（n=2, 1.6%）。其余94例患者接受了二线或后线免疫治疗，大多数接受了基于ICI的联合治疗（图4）。基于免疫治疗的联合方案分布如下：125例患者接受ICI联合化疗，17例接受ICI联合化疗和抗血管生成药物，6例接受ICI联合抗血管生成药物，2例接受ICI联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。此外，绝大多数（n=206, 95.4%）患者接受了抗PD-1抑制剂，仅有10例患者接受了抗PD-L1抗体。
图4 不同治疗线数中按基因变异亚组分类的免疫治疗方案
总体人群疗效及生存结局
截至2023年5月10日，中位随访时间29.8个月（95%Cl，27.3个月-32.3个月），185例患者（85.6%）出现疾病进展，130例患者（60.2%）死亡。总体人群的ORR为34.7%，疾病控制率（DCR）为75.5%。中位PFS和中位OS分别为6.0个月（95%Cl，5.2个月-6.9个月）和21.3个月（95%Cl，20.0个月-22.6个月）。接受一线免疫治疗的总体人群中位PFS和OS分别为7.5个月（95%Cl，6.5个月-8.6个月）和24.8个月（95%Cl，22.5个月-27.0个月）。二线及后线治疗中，接受免疫治疗的总体人群中位PFS和OS分别为4.7个月（95%Cl，3.9个月-5.6个月）和17.1个月（95%Cl，14.9个月-19.3个月）（图5）。
图5 不同治疗线接受免疫治疗的患者的疗效
当进一步分析ICI单独使用或与化疗联合使用的情况时，结果显示，一线治疗中，ICI单药治疗的中位PFS和OS分别为4.9个月（95%Cl，2.9个月-6.9个月）和20.9个月（95%Cl，16.2个月-25.6个月），而ICI联合化疗的中位PFS和OS分别为7.8个月（95%Cl，6.8个月-8.8个月）和25.8个月（95%Cl，21.3个月-30.3个月）（图6）。
图6 一线治疗中接受不同免疫治疗策略的疗效
二线及后线治疗中，ICI单药治疗中位PFS和OS分别为2.1个月（95%Cl，1.7个月-2.3个月）和14.5个月（95%Cl，11.9个月-17.1个月），联合化疗中位PFS和OS分别为6.0个月（95%Cl，5.1个月-7.0个月）和19.3个月（95%Cl，16.6个月-21.9个月）（图7）。
图7 二线及后线治疗中接受不同免疫治疗策略的疗效
助力精准诊疗策略：
不同基因改变患者亚组分析
KRAS突变
95名患者中检测到KRAS突变，以G12C最常见。61例（64.2%）患者接受了一线免疫治疗，中位PFS和OS分别为7.8个月和26.1个月。其余34例（35.8%）患者接受了二线及后线治疗，中位PFS和OS分别为5.9个月和17.1个月。
多变量分析显示，良好的ECOG PS（0-1）、PD-L1阳性表达（TPS＞1%）、基于ICI的联合治疗以及KRAS G12C突变是PFS的独立正向预测因子，此外，良好的OS、良好的ECOG评分、PD-L1阳性表达均和KRAS G12C突变相关。
HER2改变
42例HER2改变患者中，31例患者为外显子20插入（20ins），11例患者为基因扩增。9例患者的PD-L1≥50%，21例患者的PD-L1<50%。
PFS与PD-L1高表达相关以及免疫治疗线数相关。PD-L1≥50%的患者中位PFS为21.8个月（9例患者中5例出现疾病进展），PD-L1<50%的患者为5.1个月；一线免疫治疗为7.6个月，二线及后线为4.9个月。OS也与免疫治疗线数相关（24.7个月 vs 17.4个月）。
对于20ins患者，16例接受了一线免疫治疗，其中2例接受了ICI单药治疗，14例患者接受了ICI联合化疗。其他15例患者在二线接受了免疫治疗。在HER2基因扩增队列中，没有患者在免疫治疗前接受TKI治疗，6例患者接受了一线免疫治疗，5例患者接受了二线及以后的免疫治疗。一线治疗的中位PFS和OS分别为5.1个月（95%Cl，2.5个月-7.7个月）和24.7个月（95%Cl，7.0个月-42.5个月），二线及后线治疗的中位PFS和OS分别为4.9个月（95%Cl，0-20.3个月）和11.7个月（95%Cl，10.8个月-12.7个月）。
BRAF改变
22例BRAF突变患者中，8例（36.4%）患者有BRAF V600E突变，14例（63.6%）患者有非V600E突变，包括1例BRAF-SND1融合，2例BRAF K601E突变，2例BRAF D594N突变，1例BRAF G464V突变，8例非V600突变。PFS和OS与基因亚型、吸烟、年龄、PD-L1表达（以1%或50%为截断值）、年龄、性别或免疫治疗线数均无相关性。
5例携带V600E突变的患者接受了一线免疫治疗，中位PFS为3.9个月（95%CI，3.4个月-4.3个月），ORR为40%（5例患者中的2例）。10例携带非V600E突变的患者接受了一线免疫治疗，中位PFS为7.7个月（95%Cl，1.7个月-13.7个月），中位OS为23.7个月（95%Cl，18.8个月-28.6个月）。
MET改变
在MET改变的患者中，13例患者有拷贝数扩增，8例患者有外显子14跳跃突变。PD-L1阳性与更长的OS显著相关（21.6个月 vs 12.1个月；P=0.004）。
MET外显子14跳跃突变患者中，4例接受了一线免疫治疗，中位PFS为6.0个月（95%Cl，2.0个月-9.9个月），ORR为25%。4例接受了二线及以后的免疫治疗，中位PFS为2.4个月（95%Cl，0.1个月-4.7个月），中位OS为17.5个月（95%Cl，13.8个月-21.2个月）。原发性MET扩增患者中，8例接受了一线免疫治疗，中位PFS为7.5个月（95%Cl，0.2个月-14.8个月），ORR为50%。其余5例接受了二线及以后免疫治疗，中位PFS为5.3个月（95%Cl，1.7个月-9.0个月），ORR为20%。
ALK、ROS1和RET重排
由于样本量有限，三者被合并分析。总体而言，与单药治疗相比，基于ICI的联合治疗与更长的PFS和OS相关（中位PFS：4.1个月 vs 2.0个月，P=0.01；中位OS：23.7个月 vs 12.4个月，P=0.01）。
安全性分析
安全性方面，所有等级的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为39.4%（85/216）。最常见的不良事件（AEs）包括白细胞减少、皮疹、粒细胞减少、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高以及肺炎等。6.9%（15/216）的患者发生了3级AE，其中白细胞减少最常见（33.3%，4/12）。未出现意外AE或AE相关死亡。3例患者因接受四个疗程的ICI加化疗（紫杉醇和卡铂）后发生3级皮肤血管瘤而停药，占总患者的1.4%（3/216）（表2）。
表2 免疫治疗期间发生的TRAEs
总结与展望
本项多中心、回顾性研究验证了ICI在携带KRAS、HER2、MET、BRAF、ALK、ROS1和RET改变的晚期NSCLC患者中的疗效。
研究结果显示，ICI治疗的ORR为35.0%，中位PFS和OS分别为6.0个月和21.3个月。亚组分析结果表明，KRAS突变患者显示出较好的ICI治疗反应，中位PFS和OS分别为7.3个月和22.3个月。尽管KRAS突变被认为是不良预后因素，但本研究中KRAS G12C突变亚型与免疫治疗的PFS和OS改善显著相关，提示特定基因亚型可能从ICI治疗中获益。此外，PD-L1表达作为预测ICI疗效的指标，在本研究中与KRAS突变患者的PFS和OS获益相关，但在其他基因改变亚群中并未显示出一致的相关性。这表明，仅依据PD-L1表达状态筛选受益人群可能不适用于所有NSCLC患者亚群。安全性方面，本研究的总体AEs发生率为39.4%，3级AEs发生率为5.6%，未观察到新的或意外的AE或相关死亡。这一结果支持了ICI治疗在这一患者群体中的耐受性。
本研究的局限性包括样本量小、患者群体异质性以及缺乏PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和共存突变数据，结论需要在未来更大规模的前瞻性研究中进一步验证。展望未来，期待随着对NSCLC分子异质性认识的深入，个体化治疗策略的开发将为患者带来更大生存获益。
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参考文献：
[1]Tian, T., Li, Y., Li, J., et al. (2024). Immunotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer harboring oncogenic driver alterations other than EGFR: a multicenter real-world analysis. Translational lung cancer research, 13(4), 861–874.
审批编号：CN-148443 有效期至：2025-01-02
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
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