Science 背靠背丨打造“智能细胞”实现定制细胞功能|中枢神经系统|免疫|受体|抗原|智能细胞|特异性

撰文丨雪月

免疫细胞已经进化出能够渗透多种组织、整合周围环境信息并重塑组织生态系统的能力。例如，T细胞可以在健康和病理条件下穿过血脑屏障。这些特性使其成为中枢神经系统理想的递送载体。从理论上讲，如果能够编程细胞，使其选择性地自主向大脑递送治疗负载，就可以减少全身性非靶向毒性并提高疗效。而且细胞治疗理论上可以通过编程，实现在无需全身性免疫抑制的情况下局部保护组织免受免疫攻击。为了生成有针对性的抑制细胞，可以重定向内源性细胞（如调节性 T 细胞或髓源性抑制细胞）识别疾病部位。

来自加州大学旧金山分校的Wendell A. Lim团队在Science上同时发表两篇题为Programming tissue-sensing T cells that deliver therapies to the brain和Engineering synthetic suppressor T cells that execute locally targeted immunoprotective programs的文章。两篇文章均利用 synNotch 技术定制 T 细胞功能，但目标不同：第一篇着重于 CNS 疾病治疗，通过解剖学和分子双重靶向实现精准治疗。第二篇重点在于局部免疫抑制，解决全身免疫抑制的副作用问题。

作者首先将Notch受体的结构进行模块化改造（称为synNotch），赋予细胞对特定外部刺激产生定制化响应的能力。synNotch受体由以下部分组成：识别域：位于细胞外，用于识别特定的抗原或配体（例如蛋白、抗体片段等）。这是定制 synNotch 功能的关键部分。跨膜域：连接识别域和内部信号传递模块，用于信号的传递。效应域：位于细胞内，负责启动信号响应（例如激活特定基因表达）。这通常包括一个与转录因子结合的Notch内质区段。两篇文章都使用了这一技术以实现特定效果。

第一篇文章着眼于中枢神经系统疾病（如脑肿瘤和神经炎症）的治疗受限于药物递送难度及全身毒性。本研究通过工程化 T 细胞开发一种组织感知的治疗策略，使其仅在脑部局部释放治疗性分子。鉴定中枢神经系统特异性抗原（如 BCAN），并通过合成 Notch 受体 (synNotch) 使 T 细胞对这些抗原有选择性反应。在检测到脑特异抗原后，诱导表达治疗性负载（如抗原受体 CAR 或抗炎因子 IL-10）。在小鼠脑肿瘤模型中，脑部感知的 T 细胞能特异性清除脑内肿瘤，而不影响脑外组织。在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中，中枢神经系统特异性 T 细胞表达 IL-10 可缓解神经炎症。

该研究证明，组织感知 T 细胞是一种治疗中枢神经系统疾病的新平台，并有潜力扩展至其他组织疾病的精准治疗。

第二篇文章使用合成 Notch (synNotch) 受体控制抗炎因子的表达（如 IL-10 和 TGFβ1）及促炎因子清除装置（如 IL-2 受体 CD25）。作者筛选多种抗炎和抑制组合，以优化免疫抑制效果。

最优的合成抑制 T 细胞在表达 IL-10 和 TGFβ1 的同时，通过 CD25 吸收促炎因子 IL-2。这种组合形成了正反馈回路：CD25 提高了抑制细胞对 IL-2 的利用效率，进一步增强抗炎因子（如 TGFβ1）的局部浓度。实验显示这些细胞可局部抑制免疫攻击，而不影响全身性免疫功能。在肿瘤治疗中，可设计为“NOT”门抑制回路保护正常组织。作者又将其应用于移植排斥反应和自身免疫性疾病的局部治疗。合成抑制 T 细胞显著降低了 CAR-T 细胞对目标细胞的毒性。在胰岛移植模型中，抑制 T 细胞成功保护移植物免受免疫攻击，同时不影响整体免疫功能。

本研究表明合成抑制 T 细胞可实现高度定制化的局部免疫抑制，具有治疗癌症、自身免疫病和移植排斥的潜力。