SABCS中国之声 | 马飞教授：突破HER2阳性脑转移乳腺癌诊疗困境|her2|世界肺癌大会|乳癌|乳腺癌|单抗|卡培|肿瘤|脑转移|马飞

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ZN-1041在伴有中枢神经系统转移的乳腺癌患者中表现出高效抗肿瘤活性

撰文 | Key

引言

2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于12月10日至13日在美国圣安东尼奥举行。SABCS旨在向国际学术界、医师和研究人员提供有关乳腺癌和癌前乳腺疾病等方面的前沿信息。

中国医学科学院肿瘤医院马飞教授团队的一项题为“靶向HER2的小分子酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）ZN-1041作用于中枢神经系统（CNS）转移乳腺癌患者的研究结果（PS8-01）”入选了大会报道。医学界特邀中国医学科学院肿瘤医院马飞教授对本研究进行深入解读，分享独到见解。

ZN-1041为乳腺癌脑转移患者带来新希望

马飞教授谈道，乳腺癌脑转移（BCBM）在所有实体瘤中发生率高居第二，是预后最差、中位生存时间最短的转移类型。其中，HER+和三阴性BCBM发生概率最高，在HER+乳腺癌晚期患者中约有50%会出现脑转移。相较于其他部位转移，BCBM患者的生存期更短，预后更差，1年内死亡率高达80%，很少有患者生存期大于5年。同时，BCBM患者可能出现头痛、恶心、呕吐、局灶性神经功能障碍、认知障碍、癫痫发作等症状，这些症状取决于转移灶的位置和是否存在病灶周边水肿。

但目前现有的靶向治疗药物大多难以通过血脑屏障，导致颅内抑制作用不如颅外，临床疗效差。曲妥珠单抗等单抗类药物能在HER+ BCBM患者脑部转移灶聚集，但其穿透血脑屏障的能力仍然有限。其次，有一些新型ADC类药物和小分子TKI，对HER+ BCBM患者有一定的颅内数据结果披露，但仍面临许多挑战，如耐药性和毒性反应等。此外，当前控制脑转移的主要手段是局部治疗联合全身治疗的多学科协作模式，但颅内6~12个月后复发或进展仍很常见，且会带来认知功能下降、语言、肢体运动功能受损等不良事件。因此，亟需开发能够高效通过血脑屏障、安全、有效、高选择性的靶向治疗药物。

ZN-1041作为一种新型靶向HER2的小分子TKI，在分子构象上有其自身优势，能够高效通过血脑屏障并在脑内达到有效的药物浓度。ZN-1041的1a期和1b期临床试验已验证了其安全性和抗肿瘤特性，颅内病灶的疗效更是达到且超越了设计预期。

ZN-1041全面布局HER2+ BCBM领域，助力患者早期获益

马飞教授介绍，在本次大会中展示了ZN-1041最新的1c期数据，旨在评估ZN-1041+曲妥珠单抗+卡培他滨的联合治疗方案在治疗HER2+ BCBM及颅外疾病中的安全性和疗效。

ZN-1041-101（NCT04487236）是一项多中心、开放标签的1期研究，包括以下阶段：

1）1a期：对无论是否有脑转移的HER2阳性实体瘤患者进行ZN-1041单药剂量递增研究；

2）1b期和1c期：评估ZN-1041联合卡培他滨（1000mg/m²，每日两次，服用14天，停药7天）及曲妥珠单抗（首次负荷剂量8mg/kg，随后每三周一次维持剂量6mg/kg）治疗HER2+ BCBM患者的疗效。

主要终点是评估治疗的安全性和耐受性，并确定后续研究的推荐2期剂量（RP2D）。次要终点包括药代动力学以及根据RECIST 1.1和RANO-BM标准评估抗肿瘤疗效。

图1 研究设计

疗效显著

结果显示，在1c期研究中，共有40名未接受过TKI治疗的BCBM患者，接受了ZN-1041联合卡培他滨和曲妥珠单抗治疗，所有患者均耐受良好。在符合肿瘤评估标准的34名BCBM患者中，随访的中位时间为13.9个月，客观缓解率（ORR）为79.4%（95%CI：62.10-91.30）；颅内ORR为75.0%（95%CI：56.6-88.5）；疾病控制率（DCR）达到100%。Kaplan-Meier分析估计中位无进展生存期（PFS）为14个月（95% CI：9.13-17.94），中位反应持续时间（DoR）为12.6个月（95% CI：6.7-16.59），12个月PFS率为56.4%（95% CI：37.76-71.45）。

其中，对32名伴有脑转移患者的亚组分析显示，ZN-1041联合卡培他滨和曲妥珠单抗的治疗具有显著疗效，中位颅内PFS为17.4个月（95%CI：8.74-19.61），中位颅内DoR为14.7个月（95%CI：6.51-未达到）。

图2 疗效数据

安全性分析

与治疗相关的3级及以上不良事件（>5%）包括高胆红素血症（20%）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高（17.5%）、白细胞减少（15%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（5.7%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（7.5%）、体重下降（7.5%）和头痛（7.5%）。所有级别腹泻的发生率为37.5%，未出现≥3级的腹泻病例。

图3 安全性数据

ZN-1041引领乳腺癌创新药物未来

马飞教授表示，基于ZN-1041-101这一具有里程碑意义的研究结果，可以观察到在针对TKI初治的HER2+ BCBM的患者群体中，ZN-1041单药使用或与卡培他滨和曲妥珠单抗的联合治疗方案，展现出了极为鼓舞人心的初步疗效与耐受性。

目前中国国家药品监督管理局（NMPA）对这一创新药物的密切关注与积极评估，预示着ZN-1041有望加速其临床应用的步伐，为更多患者带来福音。值得一提的是，ZN-1041在研究中展现出的对颅内转移预防作用的显著提升，这无疑是对当前乳腺癌治疗领域的一大贡献，它不仅延长了患者的生存期，更在生活质量上给予了实质性的改善。

展望未来，马飞教授指出，随着研究的深入与样本量的扩大，ZN-1041的临床数据将进一步丰富和完善，将揭示其更为全面的治疗潜力。同时，这一成果也激励着中国科研界持续探索，力求在乳腺癌，尤其是伴CNS转移这一复杂而棘手的治疗领域，推出更多源自中国的原创性治疗方案。期待在不远的将来，会有更多像ZN-1041这样的创新药物问世，为全球乳腺癌患者，特别是那些面临CNS转移的患者，提供更加精准、有效的治疗选择，共同推动乳腺癌治疗迈向一个新的高度。

参考文献：

[1]2024 SABCS. Abstract PS8-01： ZN-1041, a potential best-in-class BBB Penetrable HER2 Inhibitor, has high antitumor activity in patients with Breast Cancer with CNS Metastases.

专家简介

马飞