编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期肿瘤医学论坛特邀北京大学人民医院高占成教授和李冉教授接受专访，就“多黏菌素E甲磺酸钠静脉联合雾化吸入治疗耐碳青霉烯革兰阴性菌肺部感染的有效性和安全性：一项多中心、回顾性研究”展开详细讨论。
❖特邀嘉宾❖
北京大学人民医院呼吸与危重症医学科
医学博士，副主任医师
美国杜克大学医学院访问学者
中华医学会呼吸病学分会胸膜与纵隔疾病学组委员
中国老年保健协会过敏性疾病分会委员
北京大学医学部呼吸病学学系成员
北京医学会呼吸分会委员，肺癌学组成员
北京围手术期医学会呼吸治疗与肺康复委员会副主任委员
北京肿瘤防治研究会内镜分委会常务委员
北京内分泌代谢病学会代谢性呼吸病专业委员会常务委员
北京整合医学会介入诊疗转化医学分会委员
擅长呼吸系统感染性疾病、肺部肿瘤、介入呼吸病学、呼吸危重症
《肿瘤医学论坛》：由您团队开展的“CMS静脉联合雾化治疗CRO肺部感染多中心回顾性研究”结果在2024 CSID大会上公布，作为主要研究者，能否请您简要介绍下开展该研究的初衷以及研究方法？
李冉教授：
近年来细菌耐药性问题日益严峻，尤其是碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）等多重耐药细菌（MDR）对临床抗感染治疗带来巨大挑战。面对如此严峻的耐药现状以及有限的治疗药物选择，对几乎所有 CRO均有疗效的多黏菌素类药物重新回归临床并用于一线治疗[1]。多黏菌素类药物包括多黏菌素B硫酸盐、硫酸黏菌素和多黏菌素E甲磺酸钠（CMS）。但由于多黏菌素类药物在静脉给药后在肺泡内的药物浓度相对较低，因此，最新的指南推荐对于疑似或者确诊严重耐药革兰阴性菌感染的医院获得性肺炎（HAP）或呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，在需要使用多黏菌素静脉治疗时，应尽量辅助多黏菌素雾化吸入治疗。三种多黏菌素都是合适的，根据目前循证医学证据，CMS可以优先选择[1,2]。
多黏菌素类药物的雾化吸入应用逐渐成为临床治疗热点，近年来的研究表明，与传统的多黏菌素静脉注射相比，联合雾化治疗在临床效果和细菌反应性方面更为优异[3]。然而，由于目前国内关于静脉注射联合雾化CMS治疗肺部感染的有效性和安全性数据相对较少，并且在实际临床治疗中，除CMS静脉联合雾化的治疗方案外，同样存在CMS雾化联合非CMS静脉方案，但尚未有研究对二者的有效性和安全性进行系统评价。因此，本研究通过回顾性队列研究，比较使用CMS雾化吸入治疗CRO肺部感染患者时，不同静脉治疗方案的临床疗效。
基于目前临床需求，我们设计了此项多中心、回顾性研究，收集2022年1月~2024年2月期间全国25家中心接受CMS治疗的疑似或确诊为CRO所致肺部感染患者，根据在雾化CMS的基础上是否联合CMS静脉治疗，将患者分为CMS雾化+CMS静脉组（观察组）和CMS雾化+非CMS静脉组（对照组）。主要终点为用药结束时和/或ICU转出时临床有效率，次要终点包括用药结束时的细菌清除率、用药结束14天病死率和复发率及急性肾损伤发生率[4]。
《肿瘤医学论坛》：对于该研究目前的结果您有何看法和见解？对于重症感染临床实践会有怎样的影响？
李冉教授：
本研究共纳入观察组215例和对照组212例，按1:1的比例进行倾向评分匹配（PSM）处理去除混杂因素后，每组保留130例患者。研究结果显示，在疗效方面：用药结束时观察组临床有效率明显高于对照组(82.31% vs 70.77%，p=0.028)，用药结束时观察组微生物学疗效明显高于对照组(80.62% vs 68.46%, p=0.025)；其他疗效指标，如用药结束14天病死率(21.54% vs 22.31%, p=0.881)、用药结束14天感染复发率(2.27% vs 3.48%, p=0.700)，两方案组间无显著差异。
在安全性方面，多黏菌素引起的肾毒性是其最令临床医生关注的副作用之一，相较于静脉注射，雾化吸入多黏菌素的肾毒性更低。本研究结果显示两组肾毒性发生率差异无统计学意义(27.69% vs 28.46%, p=0.890)，表明静脉应用CMS是安全可控的。对于CMS在用药前应仔细评估患者肾功能，对于肾功能不全患者要调整用药剂量，制定个体化给药方案，避免联合应用其他肾毒性的药物，用药期间密切监测患者肾功能情况。
气道雾化吸入多黏菌素类药物的主要不良反应是支气管痉挛，本研究两组支气管痉挛发生率均为0%，这与既往临床研究证据是一致的[5]。这可能与CMS是前体药物相关，CMS进入肺泡后再发生转化，在气道局部有更长的滞留时间，疗效更佳，更适用于雾化吸入。当然雾化吸入装置对治疗肺炎的疗效和安全性也有一定的影响，不同的吸入装置产生的颗粒大小不同则肺部沉积率不同，推荐使用振动筛孔雾化器，如无振动筛孔雾化器，则选用射流雾化器。
《肿瘤医学论坛》：基于您的临床和科研经验，请您谈谈多黏菌素E甲磺酸钠在重症CRO感染领域的治疗现状和值得期待或关注的研究方向？
李冉教授：
本研究显示在雾化吸入CMS的基础上，静脉CMS较其他抗菌药物方案，能够显著提高临床有效率和微生物清除率，为临床实践提供相关的决策依据。在今后的研究中，应更加聚焦于重症感染患者抗生素个体化与精准化治疗，不同人群的药物代谢动力学和药物效力动力学（PK/PD）有所差异。了解CMS在这些不同人群中的PK/PD差异，对于指导患者用药具有重要价值。目前，关于CMS雾化吸入治疗肺部感染的PK/PD研究数据仍较为缺乏，未来尚需高质量前瞻性临床研究进一步评估这一治疗方法，来指导其临床实践应用。其次，多黏菌素类药物治疗窗窄，其肾毒性发生率高，个体差异大，目前多黏菌素类药物合理应用指南均推荐进行治疗药物监测（TDM），未来的研究方向可结合TDM，探索其与治疗效果及安全性间的关系，对于提高临床疗效、减缓不良反应及耐药具有重要意义。
领航者点评
北京大学人民医院呼吸与危重症医学科主任
北京大学教授、主任医师、博士生导师
厦门大学医学院讲座教授、香港中文大学客座教授
中华医学会呼吸病学分会常委
北京医学会呼吸病学分会副主任委员
北京中西医结合学会呼吸专业委员会副主任委员
经历2003年SARS以来的中国历次突发急性呼吸道传染病公共卫生事件。承担着多项科技部、卫健委、“十一五”、“十二五”、“十三五” 和国家重点研发计划“精准医学研究”等临床及基础研究课题。
高占成教授：
本研究对CMS静脉联合雾化和雾化CMS联合静脉其他抗菌药物治疗的有效性进行了比较，为临床实际补充了更多对照数据，特别在提升CMS治疗的科学性和实用性方面具有重要意义。即便回顾性的研究存在一定的局限性，但它仍为未来的前瞻性研究奠定了基础。基于该研究结果，对于CRO所致肺部感染，雾化吸入CMS联合静脉CMS可显著提高临床有效率和微生物清除率，这类患者优先治疗方案为CMS静脉联合雾化吸入±其他敏感抗菌药物静脉给药，对于不能耐受或不适宜多黏菌素静脉给药的患者，可以选择CMS雾化吸入联合肾毒性较小的其他相对敏感抗菌药物静脉给药。然而，抗生素的使用始终面临在有效控制感染与避免耐药性间的矛盾，合理使用抗菌药物，在有效控制感染的同时，避免不恰当的过度使用，对减少不良反应和耐药的发生具有重要意义。
参考文献：
[1]中国医药教育协会感染疾病专业委员会,中华医学会呼吸病学分会,中华医学会重症医学分会,等. 中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志,2021,44(4):292-310.
[2]Zeng M, Xia J, Zong Z, et al.Guidelines for the diagnosis, treatment, prevention and control of infections caused by carbapenem-resistant gram-negative bacilli. J Microbiol Immunol Infect. 2023,56(4):653-671.
[3]Tumbarello M, De Pascale G, Trecarichi EM, et al. Effect of aerosolized colistin as adjunctive treatment on the outcomes of microbiologically documented ventilator-associated pneumonia caused by colistin-only susceptible gram-negative bacteria. Chest. 2013,144(6):1768-1775.
[4]李冉，等人. 中华医学会第十八次感染病学学术会议（CSID 2024）电子壁报ID：1268；
[5]Bharathi KS, Bhat A, Pruthi G,et al. Randomized control study of nebulized colistin as an adjunctive therapy in ventilator-associated pneumonia in pediatric postoperative cardiac surgical population. Ann Card Anaesth. 2022,25(4):435-440.
指导专家：高占成教授、李冉教授 编辑：momo
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