在南京的一家医院里，那块醒目的“减少‘滥用抗生素药品药物’”宣传牌，似乎在无声诉说着一场悄然逼近的危机。如果抗生素“亚胺培南”有生命，它从诞生到走向暮年仅仅用了30年。回溯往昔，1994年山东女孩杨晓霞被12种耐药细菌侵袭，幸得刚上市的“泰能”（亚胺培南为主要成分）才从死神手中挣脱；然而到了2023年7月，50岁的广东潮汕人王和琴感染细菌性肺炎并发脓毒症，“泰能”却无力回天。这，便是抗生素耐药性带来的残酷现实：随着使用时间的累积，越来越多的细菌对其产生耐药性，最终使这些曾经的“救命药”失去效力。
近百年前，青霉素的发现开启了抗生素的辉煌时代，此后诸如头孢菌素类、四环素类等药物相继问世，它们如同细菌的天敌，通过干扰细菌细胞壁合成、蛋白质合成、DNA转录等方式，有效消除感染。但遗憾的是，许多曾经风光无限的抗生素如今已因耐药性问题黯然退场。1943年问世的青霉素，短短4年后便出现首例耐药病例；1971年诞生的第一代头孢菌素类抗生素头孢唑林，如今面对最常见的大肠杆菌，十有六七患者使用无效。亚胺培南所属的碳青霉烯类抗生素虽开发于上世纪70年代，却也面临耐药性的严峻挑战，而新药研发接替者尚未成熟，商业回报又不乐观，致使鲜有企业愿意投入重金研发。战争、贫困、新冠疫情以及错误的卫生观念，都如同催化剂一般，推动着耐药菌加速突变，一场全球性的健康危机正在暗暗滋生。2024年9月，《柳叶刀》的研究揭示出惊人数字：2021年全球约有114万人直接死于抗生素耐药性，另有471万人的死亡与之相关。预计到2050年，这一数字将飙升至822万人。同样在9月，联合国大会通过相关宣言，各国承诺行动，力求到2030年将抗生素耐药性导致的死亡人数减少10%。复旦大学附属华山医院院感科主任杨帆形象地比喻道：“人类与细菌耐药的斗争就像一场军备竞赛，我们不能坐以待毙，必须两条腿走路，既要积极研发有价值的新药，也要通过合理用药、强化感染控制来延缓耐药的发生。”
王和琴的遭遇，便是这场危机的一个缩影。2023年7月中旬，在那场反常的呼吸道传染病高峰中，她开始发烧、咳嗽，起初以为是新冠，自行服用布洛芬却毫无起色，半个多月后左肾也开始疼痛。8月9日，她被送至揭阳市一家医院，病情危急，随即转诊至汕头市中心医院，戴上呼吸机住进ICU，女儿也在一天内收到病危通知书。她感染的是重度细菌性肺炎，因未及时治疗已肺部脓肿、实变，本身的糖尿病又使其免疫力低下，细菌入血引发脓毒症和真菌尿路感染，血液指标低下，随时面临感染性休克风险。她所感染的大肠杆菌，是临床上分离率极高的“常客”。在中国细菌耐药监测网的数据里，2023年全国近2000家医院分离出的大肠杆菌多达112.6万余株，在革兰氏阴性菌中独占鳌头。大肠杆菌通常在肠道内与人和平共处，可一旦进入血液或其他器官，就可能引发严重感染。针对她的细菌感染，抗生素本应是对症之选，然而诡异的是，她每转至一家医院，就会被查出新的细菌感染。在南方医科大学南方医院是肺炎克雷伯菌，在广州中医药大学第一附属医院则是鲍曼不动杆菌。安徽一位三甲医院的感染科药师裴勇解释说，住进ICU的病人往往经历过有创治疗，细菌容易从创口侵入，加上长期卧床不动、伴有基础病导致免疫力低下，极易发生院内感染。三家医院的医生先后为王和琴尝试了美罗培南、亚胺培南、万古霉素、氟立康唑、利奈唑胺、两性霉素B等多种抗生素，每种疗法试用几天后不见效便更换，可惜最终都无功而返。
王和琴抗生素治疗的失败，暗示着细菌可能已产生耐药性。在自然状态下，细菌偶尔会突变产生耐药性，但抗生素的滥用无疑大大加快了这一进程。过去，中外医生都曾陷入“抗生素见效快”的误区，开出大量不必要的处方，使得细菌一次次躲过抗生素的攻击，逐渐壮大为耐药菌种。1993年，协和医科大学对北京通县地区急性呼吸道感染儿童的研究发现，抗生素滥用率竟高达96.9%。这种诊疗端的滥用风气也引得药厂蜂拥而上，曾有药企首席医学官回忆，上世纪90年代开药厂若不涉足头孢领域仿佛就赚不到钱，最严重的时候一个头孢菌素的持证商多达几百个。抗生素使用越频繁，耐药菌进化速度就越快。北京大学人民医院检验科主任王辉介绍，细菌产生耐药性主要有三种方式：靶点改变，使抗生素无法识别细菌；产生特异性酶，主动灭活抗生素；改变细胞内浓度，将抗生素拒之门外或快速排出。耐药菌存活后，便通过质粒DNA等媒介，在细菌之间水平转移耐药基因，或在代际间垂直遗传，随着人类活动扩散，不断侵蚀抗生素的“领地”，致使一款款明星药物因耐药性而退出舞台。如2023年支原体肺炎治疗中，大环内酯类抗生素的耐药问题凸显，中国耐大环内酯类抗生素肺炎支原体感染比例高达79.5%，意味着五分之四的支原体肺炎患者对“阿奇霉素”耐药。
我国纠正抗生素滥用已有20年历史。2004年，首部抗菌药物合理使用指导文件发布，实行抗菌药物分级管理；2005年，抗菌药物临床应用及细菌耐药监测网建立；2012年，最严“限抗令”实施，收窄基层医生处方权。山东大学公共卫生学院教授孙强总结道：“经过多年努力，耐药菌种耐药率呈下降趋势，但碳青霉烯类抗生素的细菌耐药率上升，需重点关注。”碳青霉烯类药物抗菌谱广、活性强，是治疗多重耐药革兰阴性菌的最后防线，可如今这道防线也岌岌可危。全国抗菌药物临床应用监测网数据显示，“限抗令”颁布后，碳青霉烯类抗菌药物使用强度不降反升。头孢菌素的滥用导致产ESBL细菌流行，使三代以上头孢失效，碳青霉烯类药物被迫成为一线药物。如上海地区第三代头孢菌素“头孢噻肟”在大肠杆菌上的耐药率，1998年为16.8%，2008年已涨至52.26%。而现在，碳青霉烯类药物也面临耐药危机，以亚胺培南为例，在医院中，大量鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌感染者对其耐药。这一危机已成为全球关注的卫生问题，2024年7月，世界卫生组织更新细菌类重点病原体目录，耐碳青霉烯类肠杆菌和耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌被列为“关键优先”级别细菌。
在ICU住院20天，尝试多种抗生素无果后，王和琴的医生决定为她注射多黏菌素B，这是“三剑客”之一，另外两种是替加环素和头孢他啶 - 阿维巴坦。“三剑客”是应对耐碳青霉烯类阴性菌的新药，但也各有短板。多黏菌素B早在50年代就被发明，后因肾毒性和神经毒性被弃用，如今因耐药菌增多又被启用，其肾毒性发生率达30% - 60%，治疗窗极窄，用药剂量难以把控。疗效方面，替加环素在肺部浓度不高，治疗颅内感染时无法穿过血脑屏障；头孢他啶 - 阿维巴坦也存在局限性。而且耐药菌也在迅速对“三剑客”产生耐药性，如碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌对多黏菌素B和头孢他啶 - 阿维巴坦的耐药率已达10.9%和11%，而肺炎克雷伯菌致死率颇高。裴勇指出，耐药菌疾病负担不仅体现在身体上，还在经济上给患者带来沉重压力，“三剑客”中部分药物单日治疗成本高昂，许多农村患者因无力承担而放弃治疗。集采制度虽降低了抗生素价格，但也带来新问题。杨帆表示，一些地区集采政策未考虑多种因素，规定用量可能导致不合理应用，相较而言，规定集采药物占比更为合理。裴勇也举例，奥硝唑因集采报量问题，虽知识更新后已不提倡使用，但仍有大量库存积压。中华医学会发布的专家共识建议医疗机构综合多因素调整报量，但实时精确调整抗生素用量并非易事。“限抗令”颁布多年，抗生素不合理使用现象仍未根除，基层医生知识水平有限，受患者期待和压力影响，仍可能开出不合理处方。孙强建议上级医院药师加强对基层医生用药指导，同时加强科普教育，提高民众对抗生素的认识。杨帆从院感防控角度出发，提出改造病房降低耐药菌传播风险，但这需要增加成本投入，他希望医保支付能向医院感染防控倾斜。
在耐药危机加剧的同时，新药研发进展缓慢。世界卫生组织报告显示，近年来新上市抗生素数量少且创新不足，在研抗生素针对关键病原体的也不多。药企对研发抗生素新药热情不高，主要原因是成本高而盈利能力弱。抗生素研发成本与肿瘤药物相当，但盈利周期短，细菌耐药速度快，新药上市不久可能就失效。例如左氧氟沙星、利奈唑胺、达托霉素等抗生素，上市10年内就出现首例耐药病例。此外，为延缓耐药性控制抗生素使用，也影响了药企盈利，且抗生素疗程短，不像肿瘤药物需长期服用。2016 - 2018年，跨国药企纷纷终止抗生素研发，国内专攻抗菌药物研发的上市药企也仅有两家。不过，也有新的探索路径。上海噬菌体与耐药研究所尝试开发噬菌体疗法，噬菌体只攻击细菌原核细胞，不易产生耐药性，且能与细菌共同进化对抗。该研究所已筛选出多种噬菌体并治愈不少患者，但新药临床试验申请还需5000万元融资，投资方因抗菌药物赛道冷门且回报周期长而持观望态度。在美国，政府、高校、基金会等非营利组织大力支持抗菌药物研发，不仅注资，还在临床试验设计等方面提供帮助，药品上市后给予奖励。杨帆建议我国政策应调整，尊重商业规律，保障药企盈利以推动新药研发。继之前的行动计划后，我国又印发新的行动计划，将研发上市全新抗微生物药物纳入指标，应对这场严峻的抗生素耐药危机，需要各方携手共进，共同寻找破解之道。
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