疫苗前沿 | 慢性呼吸病患者的新疫苗|慢性呼吸病|流感疫苗|百日咳|肺炎

摘要:慢性呼吸系统疾病（CRD）在全球范围内导致超过四百万人死亡，特别是在发达国家中变得尤为普遍。尽管当前的治疗方法有助于管理日常症状并提高患者的生活质量，但仍迫切需要预防主要由呼吸道感染引发的急性加重。因此，CRD患者是针对传染病进行免疫接种的主要目标。在本文中，我们回顾了针对CRD患者特别推荐的现有疫苗的最新进展。除了肺炎球菌、流感、百日咳和SARS-CoV-2疫苗外，最近新增的免疫选择，如针对呼吸道合胞病毒的疫苗和单克隆抗体，对CRD患者特别有趣。随着新产品进入市场，卫生当局必须迅速更新免疫建议，并在规划CRD患者等脆弱人群的疫苗接种方面采取行动。组织和教育策略可能有助于增加CRD患者的疫苗接种率。

1.引言

A.慢性呼吸系统疾病概述

慢性呼吸系统疾病（CRD）是影响气道和其他肺结构的临床状况。最常见的CRD包括哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、间质性肺病、支气管肺癌症、囊性纤维化、职业性肺病和肺动脉高压。2019年全球疾病负担研究估计，CRD是导致死亡的第三大原因，全球有400万人死亡，近4.55亿例患者，与1990年相比，CRD相关死亡和病例数分别增加了29%和40%。2019年，COPD是CRD死亡的主要原因，全球有超过2亿例患者和300万人死亡。同年，哮喘是影响超过2.6亿人的最常见CRD，在儿童中是最常见的CRD，导致13000名儿童死亡。间质性肺病和肺结节病在2019年全球导致380万残疾调整生命年，有470万例患者和2420万新发病例。肺癌仍然是全球癌症死亡的首要原因，2020年有180万人死亡。尽管低收入和中等收入国家的流行病学全貌尚不完全可用，尽管已有令人印象深刻的数据报告，但在高社会经济指数国家的负担仍然非常高。认识到CRD的全球影响，世界卫生组织（WHO）启动了一个针对CRD的特定项目，帮助各国减少由CRD引起的疾病和死亡负担，主要是哮喘和COPD。当前的治疗方法在减轻CRD的慢性症状方面是有效的，但预防急性加重，特别是对于COPD，可以大幅改善。CRD主要由环境因素诱发急性加重。呼吸道病毒感染导致儿童哮喘急性加重的80%至90%，在成人中占45%至80%。它们还与30%至80%的COPD急性加重有关，并在多达50%的支气管扩张症急性加重中被识别出来。病毒感染的传播便利性和多样性使得它们在CRD急性加重及相关结果中的参与度很高。COVID-19大流行显现了病毒感染对CRD恶化的影响，全球CRD急性加重的发病率下降了约50%，这要求预防和控制病毒感染，特别是在CRD患者中。疫苗是预防感染最有力的工具；因此，它是呼吸疾病专家推荐的基本预防措施，并在国际临床指南中推荐用于预防CRD急性加重。在某些情况下，疫苗不仅能预防临床疾病，还能预防感染（例如肺炎球菌结合疫苗），在其他情况下，疫苗对感染获取的影响有限或没有影响（例如COVID-19疫苗），对于某些疫苗，其对传播的最终影响尚不清楚（例如呼吸道合胞病毒[RSV]疫苗）。美国肺协会建议为CRD患者接种COVID-19疫苗，以避免严重的CRD结果。对75岁及以上人群高全球疾病负担的非传染性疾病临床指南的回顾发现，国际指南推荐对CRD如COPD和哮喘的管理中接种COVID-19、流感和肺炎球菌疾病的疫苗。在西班牙，NeumoExperts预防（NEP）小组制定了一个针对成人社区获得性肺炎的实用疫苗接种指南，包括针对成年CRD患者的具体建议。对于COPD患者，国际NIH文件全球慢性阻塞性肺病倡议（GOLD）推荐流感疫苗、肺炎球菌疫苗、COVID-19；破伤风、白喉、百日咳疫苗（Tdap）、带状疱疹，以及最近的RSV疫苗。来自美国、加拿大、英国和澳大利亚-新西兰的国家指南推荐流感疫苗，六个国家推荐肺炎球菌疫苗。对于哮喘，国际NIH文件全球哮喘倡议（GINA）推荐流感和COVID-19疫苗。三个来自美国和澳大利亚-新西兰的国家指南推荐流感疫苗，其中两个指南促进肺炎球菌疫苗，并且集体倡导COVID-19疫苗，连同前面提到的疫苗。鉴于CRD对公共卫生的全球影响以及疫苗在预防病毒引起的CRD急性加重中的关键作用，本工作旨在回顾针对与CRD相关的主要病原体的现有和正在开发的疫苗，即RSV、严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）、流感病毒、肺炎球菌和百日咳鲍特菌。

2.针对慢性呼吸道疾病的疫苗

呼吸道合胞病毒（RSV）

RSV在全球范围内对非常年幼的儿童、老年人和高风险群体的发病率和死亡率负担有显著贡献。2019年，全球范围内，RSV与3300万急性下呼吸道感染（ALRI）发作相关，近400万ALRI住院治疗，超过26000例RSV相关ALRI住院死亡，以及五岁以下儿童中有10万RSV可归因的总死亡，其中对新生儿和六个月以下婴儿的影响最大。近期报告表明，RSV对公共卫生的负担高于流感，在儿童和成人群体中也是如此。在美国，根据1999年至2018年收集的数据，RSV导致的死亡率是流感相关死亡率的五倍。同样，在西班牙，2012年至2020年间，9%的住院ALRI病例与RSV相关，而只有3%与流感相关，RSV患者的住院死亡率高于流感患者。在慢性呼吸道疾病（CRDs）的背景下，几项研究得出结论，严重的RSV细支气管炎与儿童后期反复喘息和哮喘之间存在关联，先前的RSV细支气管炎也与更严重的哮喘相关。在美国进行的一项2003年至2010年的研究报告显示，五岁以下有先前哮喘诊断的儿童，RSV相关住院的风险是流感的三到七倍；这一风险大小超过了流感。同样，在涉及成年患者的研究中，肺炎、慢性阻塞性肺病（COPD）和低氧血症很常见，20天全因死亡率RSV感染高达18%，而流感感染约为7%。研究还发现，RSV感染的死亡风险是流感感染的两倍多。在高达22%的急性COPD加重中发现了RSV感染。针对RSV的疫苗开发是世界卫生组织（WHO）的优先事项。针对RSV的预防策略涵盖三个目标人群：儿科、孕产妇和老年人。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已批准两种单剂量RSV疫苗用于60岁及以上的老年人，分别是RSVPreF3（Arexvy, GSK）和RSVpreF（Abrysvo, Pfizer）（表1）。

RSVpreF也推荐给孕妇使用。在60岁及以上成年人的III期临床试验（AReSVi 006研究）中，融合前F蛋白RSV疫苗RSVPreF3（Arexvy, GSK）显示出对RSV相关下呼吸道感染（LRTD）的83%的效力，对严重RSV相关LRTD的94%的效力。在接种疫苗后的第二个RSV季节，GSK疫苗在预防有症状的、实验室确认的RSV-LRTD方面的效力为56%。RSVpreF（Pfizer）是一种双价RSV-A和RSV-B稳定的融合前F蛋白疫苗，在60岁及以上成年人的III期临床试验（RENOIR研究）中，显示出对至少有两个临床症状的RSV-LRTD的67%的疫苗效力，对至少有三个与RSV相关的最严重呼吸道疾病症状的86%的疫苗效力。RSVpreF在接种疫苗后的第二个部分RSV季节的效力为79%。两种疫苗，RSVPreF3和RSVpreF，被证明在与成人疫苗如季节性流感和COVID-19疫苗同时接种时安全且耐受性良好。在具有特定合并症的患者亚组中也得到了证实，如心肺、内分泌和代谢合并症，疫苗效力相似。基于这一特定证据，GOLD 2024在与其他疫苗相比，以B级或更低级别的证据报告的情况下，包含了对COPD受试者RSV疫苗接种的建议，证据等级为A级。针对老年人的RSV的各种不同性质的疫苗正在研究管线中。旨在引发针对RSV的体液和细胞免疫反应的重组载体疫苗正在进行临床研究，有两个候选疫苗因战略决策（Ad26.RSV.preF）或未能达到主要终点（MVA-BN-RSV）而被取代。基于纳米颗粒的疫苗旨在诱导强烈的中和抗体反应，并在临床前和早期临床研究中显示出有希望的结果。2023年6月启动了一项II期临床试验，以确定IVX-A12这种基于纳米颗粒的疫苗对老年人RSV和人类偏肺病毒的免疫效果。活减毒疫苗RSV-MinL4-0的I期试验显示，在非人灵长类动物中，体液和细胞免疫反应与野生型感染相似。嵌合活病毒疫苗CPI-RSV-F（BLB201）目前正在I期试验中。mRNA-1345（Moderna）的II+III期试验数据显示，这种单剂量mRNA候选疫苗编码稳定的RSV pre-F蛋白，对至少有两个症状的RSV-LRTD的疫苗效力为84%，对至少有三个症状的疾病为82%，对RSV相关急性呼吸道疾病的68%。mRNA-1345的效力针对RSV A型和B型，并且没有明显的安全问题。在早产和健康足月婴儿中，针对RSV的长效单克隆抗体也显示出卓越的结果。Nirsevimab是一种针对RSV的延长半衰期单克隆抗体，在保护健康早产或足月婴儿免于因RSV下呼吸道感染（LRTIs）住院方面显示出高效率，相对风险降低约80%。Nirsevimab还特别适用于有高风险状况的婴儿，包括那些有慢性呼吸道状况的婴儿，尽管只在生命的前两年。它已在有支气管肺发育不良或慢性肺部疾病的婴儿中进行了特别研究。在西班牙加利西亚，世界上第一个将nirsevimab纳入其免疫日历的地区，高风险群体的接受率高达98%。使用真实世界数据对nirsevimab影响的研究正在进行中。关于nirsevimab影响的第一项纵向研究报告称，在加利西亚，对需要氧气的严重RSV-LRTI的有效性为86.9%（95% CI: 69.1, 94.2），对所有LRTI住院治疗的有效性为69.2%（95% CI: 55.9, 78.0），对所有原因住院治疗的有效性为66.2%（95% CI: 56.0, 73.7），并且没有记录到与nirsevimab相关的严重不良事件。另一项涉及西班牙九家医院的研究报告称，使用筛查设计，nirsevimab对RSV相关LRTI住院治疗的有效性为84.4%（95% CI: 76.8, 90.0），使用测试阴性设计为70.2%（95% CI: 38.3, 88.5）。第三项来自卢森堡的研究报告比较了实施nirsevimab后的2023-2024 RSV季节与过去RSV季节，并观察到五岁以下儿童RSV相关LRTI住院治疗的比率下降了38%，在六个月以下的婴儿中下降了69%。关于针对RSV的孕产妇疫苗接种，一项III期临床试验得出结论，RSVpreF疫苗对婴儿的医疗护理严重RSV相关下呼吸道感染有82%的效果，分别在出生后90天和180天有69%的效果。关于孕产妇RSV免疫运动对婴儿的真实世界数据仍然不可用。无论如何，孕产妇疫苗接种不能专门针对有CRD的新生儿，单克隆抗体是唯一可以专门针对有CRD的婴儿的预防选择。

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）

导致2019冠状病毒病（COVID-19）的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）截至2023年11月16日已感染772,011,164人，导致6,979,786人死亡。关于COVID-19对呼吸病发病率长期影响的研究正在出现，目前的数据表明COVID-19是CRD加重的风险因素。根据目前的证据，患有COPD的人因COVID-19住院的风险增加，可能面临发展严重疾病和死亡的增加风险。

哮喘患者似乎并没有更高的感染COVID-19的风险，但在不同国家或地区的COVID-19患者中，哮喘的流行率存在很大差异。一些研究表明，最近因严重哮喘住院或最近接受全身皮质类固醇治疗的哮喘患者，COVID-19死亡的风险更高。苏格兰的一项全国性事件队列研究发现，过去两年至少需要两疗程皮质类固醇治疗，或因哮喘住院的哮喘成年人，在感染SARS-CoV-2后，住院、ICU入院或死亡的风险更高。然而，英国的一项全国队列研究得出结论，使用吸入性皮质类固醇，在因COVID-19入院的2周内，可以提高50岁及以上哮喘患者的生存率，但对慢性肺病患者没有效果。英国的研究还发现，在16岁及以上的患者中，严重哮喘与死亡率增加有关，与非严重哮喘相比。

接种COVID-19疫苗可以预防呼吸衰竭事件，这在慢性呼吸系统疾病（CRD）患者中可能是致命的。因此，国际卫生机构和国家指南，如美国肺协会、疾病控制与预防中心（CDC）和西班牙COPD指南，主张对慢性肺病、COPD和哮喘患者进行COVID-19疫苗接种，以避免疾病恶化。迄今为止，已有11种COVID-19疫苗获得世界卫生组织（WHO）紧急使用清单（补充表S1）。目前关于COVID-19疫苗有效性（VE）的大部分数据都是从一般人群中产生的，不同文献中的估计值不同，可能由于研究设计、环境和大流行病学特征的异质性。Kwok等人估计，在CRD患者中，包括那些患有COPD、哮喘和支气管扩张症的患者，至少接种两剂CoronaVac的人，因COVID-19住院和发生呼吸衰竭的风险比未接种疫苗的CRD患者降低了80%以上。他们对接种BNT162b2的CRD患者也发现了类似的结果（住院VE = 79%；呼吸衰竭VE = 91%）。VE随时间下降，需要一剂或多剂加强针计划。加强针的VE更高，保护主要针对老年人群中的严重COVID-19。在5-11岁儿童人群中，两项荟萃分析估计对Omicron感染的VE在42%到45%之间，在接种两剂COVID-19疫苗后。WHO COVID-19疫苗组成技术咨询小组加强了加强针对SARS-CoV-2株，包括Omicron的保护，并鼓励更新疫苗抗原组成，以增强疫苗诱导的免疫反应对循环SARS-CoV-2变体。同样，欧洲疾病控制中心和EMA联合推荐更新疫苗以针对XBB株（Omicron的一个亚组），并建议采用单价疫苗来保护当前占主导地位和新出现的株。

根据WHO的COVID-19疫苗追踪器和格局工具的数据，截至2023年3月30日，有183种候选COVID-19疫苗处于临床阶段，另有199种疫苗处于临床前开发阶段。处于临床阶段的大多数疫苗使用蛋白质亚单位（n = 59；32%），其次是RNA（n = 43；24%），非复制病毒DNA（n = 25；14%）；灭活病毒（n = 22；12%）和DNA（n = 17；9%）。在183种疫苗中，164种（90%）主要是肌肉内注射（164/150）和101种（55%）设计为两剂接种。每种疫苗的具体细节可在COVID-19疫苗追踪器和格局中找到。

流感病毒

流感是一种传染性的急性病毒性呼吸道疾病，可能影响所有年龄段，表现为从轻微的上呼吸道症状到严重的病例，导致住院和/或死亡。在北半球和南半球，流感几乎每年冬天都会引起季节性疾病流行。在热带地区，流感全年不断循环，导致爆发更加不规则。

流感感染与慢性呼吸道疾病（CRD）的恶化有关，如肺炎、呼吸衰竭和COPD，导致更高的呼吸疾病发病率和死亡率。使用1999年至2015年间收集的季节性流感数据，全球估计流感相关的死亡和发病率表明，每年流感导致290,000至650,000例呼吸死亡，相当于每100,000人中有4.0-8.8例死亡，大约有500万人因LRTIs住院。

在欧洲，季节性流感疫苗被推荐给风险群体，如50岁或65岁以上的成年人，这取决于国家，以及有慢性医疗状况的个体。大多数欧洲国家还遵循WHO的建议，在接种孕妇疫苗方面，其中一些国家建议接种6个月至5岁的健康儿童。

尽管对哮喘恶化无效，但由于其成本效益和慢性疾病患者并发症的高风险以及儿童治疗失败，西班牙哮喘管理指南（GEMA）建议对中度和重度哮喘的儿童和成人进行流感疫苗接种。在美国，CDC还建议对所有6个月以下的无禁忌症的人进行疫苗接种。CDC还推荐使用经许可的、适龄的流感疫苗。一项对哮喘患者流感VE的荟萃分析显示，流感疫苗预防了59%至78%的导致急诊就诊和/或住院的哮喘发作，然而，该荟萃分析的作者承认与参与者招募、疫苗确定、疫苗类型、结果定义、纳入研究的参与者特征之间的异质性有关的某些限制。因此，需要进一步的研究，以明确定义的结果和足够的样本量来得出关于哮喘患者流感VE的可靠结论。Li等人估计，在中国接种流感疫苗的患者中，预防急性COPD恶化、肺炎和相关住院的总体有效性分别为70%、59%和58%。一项包括近200万人在美国四个流感季节的研究也发现，流感疫苗接种与在流感季节最严重时期所有原因和特定原因死亡风险的显著降低有关（所有原因VE = 75%，呼吸原因VE = 76%，肺炎/流感原因VE = 82%）；尽管这种保护效果的一部分可以归因于健康疫苗接种者的偏见，因为当没有流感循环时也看到了死亡风险的降低（所有原因VE = 30%，呼吸原因VE = 32%，肺炎/流感原因VE = 51%）。

肺炎球菌

肺炎球菌病是由肺炎链球菌（S. pneumoniae）或肺炎球菌引起的细菌感染。肺炎球菌感染可引起肺炎、脑膜炎、菌血症、鼻窦炎和中耳炎等。已知有100多种S. pneumoniae血清型，其分布根据年龄、地理区域、抗生素抗性基因的存在以及疾病综合征和严重程度而异。

儿童是S. pneumoniae的主要宿主，鼻咽携带的流行率在27%至85%之间，这在低收入和中等收入国家更为明显。疾病在共病和肺炎球菌抗性基因存在的情况下加剧。肺炎占五岁以下儿童死亡的14%，2019年有740,180例相关死亡。鉴于肺炎球菌病对公共卫生的沉重负担，WHO自2007年以来一直建议所有国家将肺炎球菌结合疫苗（PCV）纳入其常规儿童免疫接种日历。然而，研究表明，仅儿童疫苗接种不足以控制成人中肺炎球菌疾病的负担，特别是针对粘膜感染。除了像CDC这样的国际疫苗接种指南外，全球范围内已经实施了国家疫苗接种指南，尽管不同国家在年龄、风险群体、疫苗类型以及剂量和剂量间隔方面的疫苗接种建议各不相同。

成年慢性阻塞性肺病（COPD）患者因社区获得性肺炎和侵袭性肺炎球菌病住院的风险比其他慢性肺部疾病患者更高。与无COPD患者相比，40岁住院COPD患者的社区获得性肺炎风险高出18倍。也有研究表明，哮喘病史与侵袭性肺炎球菌病风险增加有关。这些发现表明，社区获得性肺炎预防策略可能带来潜在益处。因此，2023年全球慢性阻塞性肺病倡议指南推荐COPD患者接种肺炎球菌疫苗以预防严重疾病。美国免疫实践咨询委员会在2010年也将哮喘作为肺炎球菌疫苗接种的指征。此外，2023年英国的《绿皮书》将COPD患者，包括慢性支气管炎和肺气肿；支气管扩张症、囊性纤维化、间质性肺纤维化、尘肺和支气管肺发育不良等状况；因吸入导致呼吸状况的儿童，或有吸入风险的神经系统疾病；以及需要持续或频繁重复使用全身激素的严重哮喘患者列入推荐肺炎球菌病疫苗接种的临床风险群体。CDC国际指南以及澳大利亚、加拿大、法国、德国、新西兰和西班牙等许多其他国家指南也将CRD患者列为肺炎球菌疫苗接种的风险群体。与流感疫苗一样，肺炎球菌疫苗在预防哮喘恶化方面没有显示出明确的效力，尽管如此，它是一种成本效益高的方法，鉴于哮喘人群比非哮喘患者有更高的侵袭性肺炎球菌病风险，因此推荐在严重哮喘患者中接种肺炎球菌疫苗。

有两种疫苗可用于预防肺炎球菌病：肺炎球菌多糖疫苗（PPSV）和肺炎球菌结合疫苗（PCV）。迄今为止，只有一种PPSV可用，即PPSV23疫苗，它针对23种引起肺炎球菌病的细菌血清型。目前，该疫苗仅推荐在老年人群及两岁以上高风险儿童中，作为PCVs接种后的序贯接种计划。关于PPSV23对社区获得性肺炎的临床效力的研究结果不一致。一项荟萃分析表明，PPSV23可能在有限的时间内为老年人提供相对保护，针对任何血清型的侵袭性肺炎球菌病以及侵袭性肺炎球菌肺炎，然而，对纳入标准和荟萃分析中计算的数据质量提出了相关担忧。

与PPSV相比，PCVs诱导细胞免疫反应，并对粘膜疾病产生影响，即肺炎。目前可用的肺炎球菌结合疫苗包括10价（PCV10）、13价（PCV13）、15价（PCV15）和20价（PCV20）疫苗；这些数字代表这些疫苗所保护的肺炎链球菌血清型。几项临床试验确立了成人中PCV13、PCV15和PCV20的免疫原性。模拟研究指出，与PPSV23相比，通过PCV20保护，成人中的发病率和死亡率有所降低。

鉴于PCVs相对于PPSV23的优势，特别是对非侵袭性肺炎球菌病的效力和免疫细胞反应刺激，随着更高价PCVs的到来，当前国际和国家对老年人接种的建议，如CDC、西班牙NEP、英国JCVI，正在转向仅使用PCV20或序贯PCV13或PCV15 + PPV23的方法。还需要确定之前接种过PCV13和/或PPSV23的人加强剂量计划的需求以及这些额外剂量的特点和间隔。

目前正在开发涵盖更多血清型并代表具有更强免疫反应的新技术开发的新型PCV疫苗，如24价PCV和V114。2023年，一项基于美国的V116（一种研究性21价PCV）的1/2期临床试验结果公布，显示该疫苗耐受性良好，安全概况与PPSV23和许可的PCVs相似。第三种PCV候选疫苗PCV30+目前正在临床前开发中。

百日咳

百日咳，也称为百日咳，是由百日咳杆菌引起的高度传染性呼吸道感染，可以影响所有年龄段的个体，但其影响主要在婴儿和中低收入国家。2018年，全球有151,000人受到百日咳的影响。WHO在其2015年9月的立场文件中推荐在婴儿6-8周大时开始接种疫苗。CDC推荐所有年龄段的人，包括孕妇，接种百日咳疫苗，并根据年龄推荐不同的疫苗类型。CDC的疫苗接种策略已被许多国家作为预防百日咳的措施采纳，同时优先考虑与12个月以下儿童接触的卫生工作者。

在CRDs的背景下，新兴研究表明百日咳有助于呼吸疾病的恶化，如COPD病例。因此，呼吸预防专家推荐为慢性疾病成人和因免疫抑制、COPD或糖尿病而有较高百日咳并发症风险的成人接种疫苗。尽管疫苗覆盖率高，百日咳仍然是每两到五年就会复发一次的地方性流行病。

百日咳疫苗可作为与其他抗原的组合来保护多种疾病。目前使用两种百日咳疫苗，全细胞疫苗（wP）和无细胞疫苗（aP）。wP疫苗最初是作为整个百日咳杆菌的悬浮液开发的，这些细菌已被灭活，其中大部分是作为组合疫苗提供的，包含白喉、破伤风和百日咳的抗原（DTP）。由于wP疫苗引起的反应原性，随后开发了只包含百日咳杆菌纯化成分的aP疫苗。在发达国家，aP疫苗已逐渐取代wP疫苗，但由于1）它们的开发和生产成本远高于wP疫苗，2）最好的aP疫苗与wP疫苗的保护效力相当，以及3）最好的aP和wP疫苗的不良事件相对较小，wP仍然是许多发展中国家的首选疫苗。关于Tdap疫苗的成本效益研究显示，在哮喘和COPD患者中，Tdap加强针将显著节省直接成本、寿命和每日调整寿命年。最近，Feredj等人还报告了百日咳疫苗在COPD人群中的免疫效率。更多关于百日咳疫苗的信息可在WHO关于百日咳的立场文件中找到。

3.疫苗计划的成本效益

全球范围内，疫苗计划的成本效益已得到很好的确立，但关于慢性呼吸系统疾病(CRD)患者具体节省成本的信息有限。在呼吸道合胞病毒(RSV)的背景下，评估与nirsevimab或孕产妇疫苗接种相关的成本效益对于优先考虑这两种免疫策略至关重要。鉴于它们的新颖性，相关的成本效益研究仍在出现。由于预期nirsevimab的效果与palivizumab一样高甚至更高，预计它将是节省成本的。对于使用nirsevimab对8个月以下婴儿在RSV季节出生或进入其第一个RSV季节（每剂445美元）的成本效益估计为每质量调整生命年102,811美元。在加拿大，Shoukat等人对nirsevimab和孕产妇疫苗接种的成本效益和预算影响进行了分析，表明目标人群越广泛，总体疾病负担的减少就越大。他们估计，使用每质量调整生命年获得的支付意愿为50,000加元，用nirsevimab免疫整个出生队列从社会角度来看是成本效益的，每剂价格高达290美元，对于每100,000人口1113名婴儿的年度预算影响为83,978美元。如果采用为孕妇接种疫苗和仅对高风险严重疾病婴儿进行免疫的联合策略，成本效益会更低（每100,000人口49,473美元，nirsevimab每剂价格为290美元，RSVpreF疫苗为195美元），与仅通过nirsevimab对整个出生队列的78%降低相比，婴儿死亡率降低76%-85%。尽管加拿大的研究执行得很好，但它与限制有关，例如没有评估其他相关的免疫策略和比较组，正如Li等人在2024年讨论的那样。同样，一个多中心的欧洲研究发现，从包括休闲时间损失的全面社会视角来看，季节性mAb加上补种计划在丹麦、英格兰、芬兰、意大利和苏格兰是节省成本的。对COVID-19疫苗接种的经济评价的系统评价发现，与完全不接种疫苗相比，疫苗计划将是成本效益的，甚至是节省成本的，疫苗效力范围从65%到75%。即使疫苗效力在不同环境中有很大差异，假设相对较低，并且仅针对特定年龄队列进行疫苗接种，也报告了成本效益。例如，在西班牙的加泰罗尼亚，从社会角度估计COVID-19疫苗接种的效益/成本比为3.4，从卫生系统角度为1.4。对美国和加拿大成人疫苗接种研究的系统评价发现，在评估基于年龄的疫苗接种的结果中，流感疫苗节省成本的百分比为56%，肺炎球菌为31%，破伤风-白喉-百日咳疫苗为23%。一项关于比利时、芬兰和葡萄牙老年人高剂量与标准剂量流感四价疫苗的成本效益的欧洲研究发现，前者在预防流感健康结果方面做出了显著改进，同时具有成本效益。

4.实际建议和结论

1.呼吸道感染极大地促进了CRD的恶化，导致发病率和死亡率上升。因此，针对传染病的疫苗接种可能避免因感染而导致的CRD恶化。在过去几年中，引入了可能保护免受呼吸道感染的新疫苗，临床建议已更新，包括CRD患者，特别是COPD和哮喘，在优先接种疫苗的群体中。

2.根据目前对CRD和可用疫苗和单克隆抗体的了解，本报告的作者建议CRD患者接种RSV、流感、SARS-CoV-2、肺炎球菌和百日咳疫苗。我们根据研究设计对证据质量进行评级，给予随机临床试验、系统评价和荟萃分析最高的质量（A级）和观察性研究依次降低的质量：队列研究（B级）、测试阴性设计和病例对照（C级）以及前后研究（D级）。作者还建议以下CRD患者的呼吸道感染免疫接种时间表：

3.RSV：建议CRD的两岁以下儿童使用nirsevimab。60岁以上成人接种RSV疫苗。需要确定加强接种时间表。老年人疫苗接种对RSV-LRTD有实质性效果，证据等级A（III期临床试验）。Nirsevimab在临床试验中也显示出相当的效力（A级证据），并且在基于人群的队列研究中对RSV相关结果具有高效性（B级证据），测试阴性设计研究（C级证据）和前后研究（D级证据）。

4.SARS-CoV-2：CRD患者中COVID-19 VE的数据有限，但B级（队列研究）研究表明，最近因严重哮喘住院或最近接受系统皮质类固醇治疗的患者住院和死亡风险高。C级证据（病例对照研究）也报告了COVID-19 VE在预防CRD患者住院和呼吸衰竭方面的有效性。标准疫苗接种时间表需要用原始毒株进行初次免疫接种和随后的加强剂。加强剂更倾向于使用更新至流通毒株的适应性疫苗，尽管加强剂的频率仍有待确定。

5.流感疫苗：关于流感疫苗对CRD恶化的有效性，有不同级别的证据，由于该荟萃分析的限制，对哮喘恶化的荟萃分析（A级降低至B级），对COPD的B级。尽管当前数据表明流感疫苗对CRD患者有显著益处，但需要进一步研究。因此，根据国家和国际指南，建议所有慢性呼吸道疾病患者每年接种流感疫苗；儿童CRD患者也是如此。根据年龄，建议加强疫苗剂量。

6.肺炎球菌：A级和B级证据的数据表明，COPD和哮喘的CRD患者患肺炎的风险显著更高。建议五岁以下儿童普遍接种PCV15或PCV20，65岁以上个体接种PCV20或PCV15 + PPV23。建议对包括CRD在内的高危个体进行个性化疫苗接种，无论年龄大小。

7.百日咳：关于百日咳和CRD恶化的数据有限。A级证据表明百日咳有助于COPD恶化。建议所有年龄组完成百日咳免疫接种。在青少年-青年成人中考虑加强剂量时间表，特别是慢性肺病患者。在任何情况下，在接种前应考虑每种推荐疫苗的具体禁忌症和注意事项（表2）。随着新疫苗和单克隆抗体预计在未来几年内纳入临床领域，卫生当局必须制定灵活的反应，将这些新产品纳入免疫接种日历，并首先带给高危人群。组织层面的策略和来自COVID-19大流行的经验，如使用大规模疫苗接种点，通过移动服务接触患者并进行后续跟进，审计疫苗接种点，以及涉及疫苗接种的不同利益相关者的妥协，对于提高疫苗接种率至关重要。不充分的知识和临床上的负面态度对免疫策略构成挑战，特别是由于疫苗接种覆盖率仍低于世界卫生组织（WHO）设定的目标水平，如COPD患者中的流感或肺炎球菌疫苗接种。因此，需要评估提高患者和卫生专业人员对疫苗接种知识态度的教育计划。来自专家疫苗接种委员会的统一和一致的临床指南和建议，以及教育干预措施，确实可以帮助提高CRD患者的疫苗接种率。