前言
原发性肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一，主要是肝细胞癌（HCC）。新的统计数据，2022年全球肝癌新发病例86.5万例，死亡病例75.8万例，是全球第6位常见恶性肿瘤及第3位肿瘤致死病因1；中国肝癌发病人数为36.8万，占到全球的42.5%，死亡31.7万，占到全球的41.8%。目前我国肝癌整体5年生存率仅有14.1%，较过去的12.1%略有改善，但是远远不及乳腺癌、肺癌，有较大的提升空间2-4。迄今为止，肝癌尚未找到明确的驱动基因和公认的分子分型，以评估预后指导诊疗。因此，肝癌的治疗仍然存在着巨大的未满足的临床需求，迫切需要改变突破。近年来，随着靶向药物、含奥沙利铂化疗和免疫检查点抑制剂等问世及推广，治疗模式日益趋向多样化，肝癌患者的治疗效果和生存获益有了显著进步。中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授是国际著名的临床肿瘤学专家，领衔主导了肝癌治疗领域的许多项大型创新性的III期临床试验，享誉国内外。值此岁末之际，医脉通特邀秦叔逵教授回顾分享过去的2024年度肝癌治疗领域的重要研究进展，简要点评，以飨读者。
- 秦叔逵 教授-
中国药科大学附属南京天印山医院首席专家，主任医师
中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学特聘教授、博士生导师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
长期从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家
亚洲临床肿瘤学联盟 （FACO）前任主席和现任常务理事
国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会(ACOS)常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任指导委员会主任委员
晚期HCC系统治疗方案层出不穷、百花齐放，众多研究进展可圈可点
众所周知，抗肿瘤系统治疗（Systemic Therapy）在中晚期肝癌的治疗过程中发挥着重要的作用。近年来，HCC系统治疗领域取得了一系列显著的进展，新型分子靶向药物和免疫治疗药物的陆续问世，推广应用，大大提高了临床疗效，延长了患者生存，也改变了HCC的治疗策略、格局和结局。
晚期HCC一线治疗
CheckMate 9DW研究是一项前瞻性、随机、阳性药平行对照、全球多中心的III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y方案）对比研究者选择的仑伐替尼/索拉非尼单药在未接受过系统治疗的晚期HCC患者中的疗效和安全性5。秦叔逵教授担任该研究的全球科学委员会（SC）成员和中国主要研究者（leading PI），我国有27家肿瘤中心积极参与并且做出了重要贡献。在2024年6月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，协助组首次公布了该研究的中期分析数据。在主要终点方面，O+Y相较对照组显著改善了患者的中位生存期（mOS 23.7 vs. 20.6月，HR 0.79，P=0.018），2年OS率49% vs. 39%（图1）；同时安全性可控。12月欧洲肿瘤内科会议-亚洲论坛会（ESMO Asia）上进一步公布了亚洲人群的亚组数据，在亚洲中，O+Y组mOS长达34.0个月，而对照组为22.5个月，而2年OS率分别为54%和47%6。至此，O+Y方案得到了全球人群和亚洲人群的双重验证，有望为晚期HCC患者提供新的治疗选择。
图1 CheckMate 9DW研究OS结果
HIMALAYA研究是首个获得阳性结果的双免联合一线治疗不可切除HCC的国际III期研究，秦叔逵教授是该研究的中国主要研究者，2024年9月的CSCO和ESMO年会上，协作组进一步公布了其长期随访结果7。度伐利尤单抗+曲美木单抗（Tremelimumab）的STRIDE方案组的5年OS率达到19.6%，而索拉非尼组仅9.4%（HR为0.76；95% CI，0.65-0.89）（图2）；同时，STRIDE组的治疗相关严重不良事件（SAE）发生率与先前报告一致。此外，HIMALAYA研究的亚组分析结果发表于《Journal of Hepatology》上，中国亚组中，STRIDE组的ORR（33.9%）也显著高于亚洲亚组（28.2%）和全球人群（20.1%）8。HIMALAYA研究作为不可切除HCC双免治疗的里程碑研究，影响广泛，其最新的5年随访结果为全球和亚洲肝癌提供了新的长期生存数据及标准，也为肝癌患者的治疗及类似研究提供了重要的循证医学依据。HCC的治疗，过去总是以天数以及月份为计，今天终于到了谈论5年生存率的重要节点！
图2 HIMALAYA研究5年OS结果
CARES-310研究是由秦叔逵教授作为全球主要研究者，牵头的一项前瞻性、随机、平行、对照开放标签的国际多中心的III期临床研究9，观察评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”方案）对比索拉非尼治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性HCC患者的有效性和安全性。该研究也是首个免疫检查点抑制剂治疗联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一线治疗晚期HCC获得无进展生存期（PFS）和OS双主要终点阳性的关键性III期临床研究。2022年ESMO年会上，秦叔逵曾进行口头报告，首次公布了CARES-310研究的中期分析数据；2023年8月该研究主论文发表于《The Lancet（柳叶刀）》杂志主刊上，获得了国际学术界的高度关注和认可。2024年ASCO年会上，协作组进一步公布了该研究的最终分析结果数据，“双艾”联合组的mOS为23.8个月，而索拉非尼组仅为15.2个月；（HR=0.64，单侧P＜0.0001）；同时，2年OS率分别为49.0%和32.6%，3年OS率分别为37.7%和24.8%（图3），即超过一半的受试者生存期可以长达2年或以上。亚组分析显示，亚洲或非亚洲人群、不同甲胎蛋白（FAFP）水平、BCLC B期或C期、有无肝外转移或大血管侵犯和既往局部治疗情况等不同的关键亚组人群，均可从“双艾”方案治疗中获得显著的生存利益。“双艾”组合治疗后的长生存数据（mOS）是迄今全球所有晚期肝癌大型临床试验中最长的，可以媲美于肺癌、乳腺癌的预后及其治疗后生存获益，这无疑是晚期肝癌治疗领域的重大进步，竖起了新的希望标杆。
图3 CARES-310研究OS结果
HEPATORCH研究是一项由樊嘉院士牵头开展的随机、阳性药对照、开放标签、多中心的III期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼用于一线治疗晚期HCC的有效性和安全性，主要研究结果已在2024 CSCO和ESMO年会上公布10。与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗可以显著延长受试者的mPFS和mOS，两组mPFS分别为5.8和4.0个月（HR=0.69，95% CI：0.525-0.913；P=0.0086)；两组mOS分别为20.0和14.5个月（HR=0.76，95% CI：0.579-0.987；P=0.0394）；同时，特别是联合组的安全性、耐受性以及依从性良好。作为亚太区晚期HCC靶免联合一线治疗HCC的III期注册临床试验，HEPATORCH研究获得业界的高度评价，其阳性结果充分支持特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗后续获批新的适应证，可望成为晚期HCC一线治疗的优选方案。另外，SCT-I10A-C301研究是一项随机、开放标签、国内多中心的Ⅲ期研究，旨在评估SCT-I10A（PD-1抑制剂）联合SCT510（贝伐珠单抗类似物）一线治疗晚期HCC的疗效和安全性11。2024 ASCO年会上，作者摘要公布了研究数据。结果显示，中位随访时间为19.7个月时，联合组mOS为22.1个月，优于索拉非尼对照组的14.2个月（HR=0.60，95% CI：0.44~0.81， P=0.0008）; 同时，联合组的mPFS（7.1个月，HR=0.50，95% CI：0.38~0.65，P<0.0001）和ORR（32.8%）均优于索拉非尼组（2.9个月和4.3%）。研究提示，SCT-I10A+SCT510联合方案一线治疗晚期HCC具有临床优势和可接受的安全性。
APOLLO研究是樊嘉院士和焦顺昌教授牵头的另一项随机、开放标签、国内多中心的Ⅲ期临床试验，旨在比较安罗替尼联合派安普利单抗与索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的疗效和安全性12，其研究结果在2024 ESMO年会上公布，也达到了预设的主要终点。在意向治疗（ITT）人群中，安罗替尼联合派安普利单抗组的mPFS为6.9个月，而索拉非尼组仅为2.8个月（HR=0.53，96%CI：0.41-0.68，P<0.0001）安罗替尼联合派安普利单抗组的mOS为16.5个月，而索拉非尼组为13.2个月（HR=0.69，98.8%Cl：0.52-0.92，P=0.0012）（图4）。研究结果进一步夯实了靶免联合策略的循证医学证据，晚期HCC患者有望迎来更多靶免联合治疗方案。
先前已有同类的国际国内大型Ⅲ期临床研究IMbrave150和ORIENT-32，均达到了预设的主要终点PFS和OS而获得了成功，结果数据已经公布，主论文也已发表，而上述三项研究结果及其数据再次重复和证实了PD-1/PD-L1单抗联合贝伐珠单抗或生物类似药治疗肝癌的有效性及安全性，因此，未来国内晚期肝癌患者可能会增加具有同样作用机制的不同治疗选择。
图4 APOLLO研究OS结果
DUBHE-H-308研究是由秦叔逵教授和樊嘉院士共同牵头的一项全球首个双免疫+化疗+靶向药物的随机、对照、开放标签、全国多中心的II/III期临床试验13，旨在评估艾帕洛利托沃瑞利单抗（艾托组合抗体）联合贝伐珠单抗和/或化疗在晚期HCC一线治疗中的疗效和安全性。该研究在II期阶段取得了预期结果，因此被2024 ESMO年会选为突破性进展优选论文（LBA Proffered paper），并且进行了大会口头报告。该研究设计颇具亮点，第一，药物创新，艾帕洛利托沃瑞利单抗是一种新型双功能抗体，由靶向人PD-1的重组人源化IgG4单抗与靶向人CTLA-4的重组人源化IgG1单抗有机组成，以预定比例在同一细胞株中同时表达，有望成为毒性更低、耐受性更佳的双免疫疗法。第二，设计创新，采用适应性设计（adaptive design），综合不同的设计方式，结合药物和疾病特点，在II期阶段按照1:1:1:1比例随机分为4个组别，析因为主，主要终点选择ORR和安全性；在III期阶段，将根据II期研究结果数据并且结合多个因素决策，主要终点改为OS。第三，方案创新，既往同类研究的治疗方案没有联合化疗，而本研究首次探索了艾托组合抗体+化疗+贝伐珠单抗的三联组合创新方案（图5），充分利用了现有的治疗策略和药物，且化疗药物选择了第三代铂类奥沙利铂，与免疫药物协同增效。另外，在对照组的设置上打破惯例，首次采用已经获得批准上市的靶免联合方案，充分体现了申办方和研究者的信心和勇气。
图5 DUBHE-H-308研究艾托组合抗体+贝伐珠单抗+化疗方案的作用机制
DUBHE-H-308研究的II期阶段结果显示，艾托组合抗体+化疗+贝伐珠单抗组、艾托组合抗体+贝伐珠单抗组以及艾托组合抗体+化疗组的ORR分别为35.5%、36.7%和36.7%，明显高于对照组的20.7%；疾病控制率（DCR）分别为87.1%、80.0%和86.7%，同样高于对照组的72.4%（图6）。艾帕洛利托沃瑞利单抗+化疗+贝伐珠单抗组的吗PFS尚未达到，其余三组的中位PFS分别为8.1个月、7.0个月和5.9个月（图7）。此外，该联合方案耐受性良好。期待在刚刚启动的Ⅲ期阶段试验顺利，充分确证该方案的疗效和安全性，为晚期HCC患者提供一种全新的治疗选择和带来更大的生存获益，开启晚期HCC免疫联合治疗的新篇章。
图6 DUBHE-H-308研究肿瘤应答情况
图7 DUBHE-H-308研究PFS结果
RENOBATE研究是一项单臂、韩国多中心的II期研究，旨在探究瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗不可切除HCC的疗效和安全性，其研究初步结果发表于《Nature Medicine》期刊上14。对于ITT集，研究者根据RECIST v1.1评估的ORR为31.0%，达到了预设的主要终点；mPFS为7.38个月（95%CI，4.12-13.0），1年PFS率为37.8%；目前mOS尚未达到，1年OS率为80.5%。此外，研究基于单细胞分析，首次评估了接受一线免疫联合治疗的晚期HCC患者的动态免疫景观，可能为未来晚期HCC患者生物标志物的探索提供新的思路。
晚期二线及以上治疗
在晚期HCC患者中，一线治疗进展后二线治疗方案的选择正面临巨大的挑战。既往已经获得成功和批准上市的二线治疗药物或方案，开展注册研究时纳入的受试者均为索拉非尼治疗失败进展的（个别包含系统化疗失败病例）；如今，随着免疫检查点抑制剂、免疫联合靶向治疗成为一线治疗的新标准，这些二线治疗药物或方案是否仍然适用，尚缺乏明确的循证医学证据支持，扑朔迷离。
2024 ASCO年会上，公布了一项单臂、多中心的Ⅱ期研究的结果，旨在评估瑞戈非尼联合帕博利珠单抗用于免疫治疗失败的晚期HCC二线治疗的疗效和安全性15。该研究是首次报告在免疫检查点抑制剂经治的肝癌患者中进行的前瞻性研究。队列1是一线接受阿替利珠单单抗+贝伐珠单抗方案治疗后失败的患者；队列2是一线接受其他免疫治疗后失败的患者。结果显示，队列1和队列2的ORR分别为5.9%和11.1%，mPFS分别为2.8个月和4.2个月。虽然疗效不太理想，但是为免疫治疗失败进一步治疗及其相关研究，提供了一定的参考。
还有一些研究则探索了靶向治疗进展后的二线治疗方案。CheckMate 040研究是一项多中心、开放标签、多队列、I/II期随机研究，其5年随访结果发表在《Annals of Oncology》期刊上，评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y方案）用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者的疗效和安全性16。与前面报告的初步分析一致，O+Y方案继续显示出具有临床意义的缓解和长期生存获益，且在索拉非尼治疗后的晚期HCC患者中没有发现新的安全信号，支持进一步研究该方案可否用于二线治疗这些患者。
此外，肿瘤疫苗、免疫细胞疗法（包括CAR-T、TCR-T和CIK细胞等）以及新的治疗靶点等新疗法也在肝癌中取得一定的进展。比如，《Nature Medicine》发表了一项I/II期试验的结果，旨在评估个性化治疗性癌症疫苗（PTCV）联合帕博利珠单抗治疗既往接受过多靶点TKI治疗的晚期HCC患者的安全性和抗肿瘤活性17。ORR为30.6%，共27例（75.0%）患者发生低级别治疗相关不良事件（TRAE），无≥3级TRAE。提示个性化新抗原治疗疫苗联合帕博利珠单抗在治疗晚期HCC中具有良好的安全性和一定的有效性，为新型抗肿瘤疗法的开发提供了重要启迪。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）是一种在HCC细胞中高度表达的表面抗原。C-CAR031是一种自体GPC3靶向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）。2024 ASCO 年会公布了C-CAR031细胞治疗用于晚期肝细胞癌后线治疗的Ⅰ期研究结果18，纳入患者中大多数患者接受过免疫治疗及血管内皮生长因子（受体）抑制剂治疗，结果显示，所有剂量组的ORR为56.5%，DCR为91.3%（图8）。总体而言，C-CAR031在接受过多线治疗的晚期HCC患者中具有良好的抗肿瘤活性和安全性。
图8 一项I期研究中C-CAR301的ORR、DCR结果
2024年ESMO年会上，陈孝平院士报告了牵头开展的“依帕戈替尼（ABSK011）治疗成纤维细胞生长因子（FGF）19过表达的晚期HCC的I期临床研究的最新安全性和有效性结果”，荣获“最佳壁报奖”19。截至2024年9月5日，共入组122例晚期HCC患者，其中BID队列74例，包含160mg BID，220mg BID和300mg BID。5.4%的患者处于巴塞罗那肝癌分期（BCLC）B期，89.2%患者处于BCLC C期；64.9%的患者肝功能分级（CP）得分5分，27%患者6分，6.8%患者7分；64.9%的患者经过多线治疗；85.1%的患者经过ICI治疗；75.7%的患者经过ICIs和mTKIs治疗。疗效数据显示，40例经治的、FGF19过表达的肝细胞癌患者接受了依帕戈替尼220mg BID治疗，其中38例可评估患者中，ORR达到36.8%（14/38），DCR达到78.9%（30/38）。同时，接受过ICIs和mTKIs治疗的患者应答率达到44.8%（13/29），最长DOR达到16.4m，mDOR达到7.4m，DCR达到79.3%（23/29），mPFS达到5.5个月。安全性数据显示，300mg BID组发生一起剂量限制性毒性（DLT）事件。最常见的治疗相关不良反应（TRAEs，>20%）为ALT升高、腹泻、AST升高、高磷血症、胆红素升高、碱性磷酸酶升高、血小板降低、总胆汁酸升高。3-4级治疗相关不良反应（>5%）包括AST升高、ALT升高和腹泻；未发生5级不良事件。该研究结果数据显示，依帕戈替尼（ABSK-011）单药治疗晚期HCC展现出良好的安全性和优异的抗肿瘤活性，特别是针对既往接受免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的晚期HCC的亚组结果引人瞩目，非常可喜，因此积极支持采用依帕戈替尼针对这类医疗需求未得到满足的人群进一步开展确证性研究。
局部治疗和系统治疗强强联合，能否实现1+1＞2，进一步提升肝癌患者生存获益？
通常所讲的肝细胞癌局部治疗，包括肝动脉介入（TACE、HAIC和HAI等）、消融（物理消融和化学消融）和放疗，是HCC的重要治疗手段，在临床实践中广泛应用。目前认为合理的局部治疗联合系统治疗可以发挥协同增效作用，多项的实验室和临床研究都证实系统治疗联合局部治疗能够改善晚期HCC患者的生存状态。
靶免联合TACE治疗
EMERALD-1 研究是首个证实靶免联合肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗适合栓塞的不可切除HCC、随机对照、全球多中心的III期研究，该研究的中国主要研究者为秦叔逵教授，研究中期分析结果已在2024年1月召开的美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会（ASCO-GI）上以LBA口头报告形式公布20。在主要终点方面，与单独使用TACE相比，度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗可以显著改善中晚期HCC患者的PFS（mPFS分别为15.0个月和8.2个月）（图9），即获得了预期的PFS阳性结果。
图9 EMERALD-1研究PFS结果
随后在2024年6月ASCO年会上，协作组进一步公布了该研究的安全性分析数据21，度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗三联方案具有可控的安全性。此外，在白蛋白-胆红素（ALBI）1级和2级组中，与TACE组相比，度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE组的mPFS和至疾病进展时间（TTP）均有改善22。EMERALD-1研究开启了治疗中期HCC的新篇章，为临床实践提供了高级别循证证据。
LEAP-012研究是继EMERALD-1研究之后，又一项TACE联合靶免(PD-1单抗与TKI)治疗中期HCC的全球多中心III期研究。2024 ESMO年会公布了研究的中期分析结果23，与安慰剂+TACE组相比，仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE组的PFS明显改善。两组的mPFS分别为14.6个月和10.0个月，显著降低疾病进展或死亡风险34%（HR，0.66，95% CI，0.51-0.84；P=0.0002）（图10）；因此，提示TACE联合仑伐替尼及帕博利珠单抗有望为中期HCC患者提供新的治疗选择。但是该研究的另一主要终点OS尚未成熟，有待于继续观察随访，进一步检验。
图10 LEAP-012研究PFS结果
EMERALD-1研究和LEAP-012研究分别采用了免疫检查点抑制剂联合大分子抗血管生成药物+TACE或者免疫检查点抑制剂联合小分子TKI+TACE的方案。在治疗顺序方面，前者采用了起始TACE+免疫治疗，末次TACE结束后使用免疫+抗血管生成药物治疗；而后者则是TACE治疗的全程都与系统治疗联合应用，如何安排治疗顺序、时机和疗程是需要进一步探索解决的问题。两项研究结果均显示与单独TACE相比，TACE联合靶免治疗的PFS显著提升，而报告时OS数据尚不成熟，期待未来进一步公布其OS结果，给临床实践提供更多的重要证据。
除了上述两项研究外，还有一些研究也探索了TACE联合靶免治疗在不可切除或晚期HCC患者中的应用。比如，梁廷波教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上发表了一项前瞻性、开放标签、单臂的II期研究24，旨在评估TACE联合恩沃利单抗和仑伐替尼治疗不可切除HCC的疗效与安全性。根据RECIST v1.1标准，ORR达50%，DCR为83.3%; mPFS为7.58个月，mOS为19.9个月。提示该联合疗法可能具有令人鼓舞的疗效以及可接受的安全性。滕皋军院士等开展的CHANCE2201研究是一项多中心、真实世界研究，发表在Lancet子刊《E Clinical Medicine》上25。旨在真实世界中验证靶免治疗联合TACE能否为晚期肝癌患者带来获益。结果显示，TACE联合靶免治疗组的mOS为22.6个月，显著优于单纯靶免治疗组的15.9个月。该结果有力支持了TACE联合靶免治疗可为晚期肝癌患者带来生存获益。
靶向治疗联合TACE/HAIC治疗
韩新巍教授等在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上发表了一项随机对照、多中心的III期研究26，旨在评估药物洗脱微球经动脉化疗栓塞（DEB-TACE）+阿帕替尼与单独DEB-TACE治疗在不适合消融手术的不可切除HCC患者中的疗效和安全性。接受DEB-TACE+阿帕替尼治疗的病例与接受DEB-TACE治疗的相比，mPFS（7.1个月 vs. 5.2个月）和mOS（23.3个月 vs. 18.9个月）显著改善（P均< 0.001）。提示DEB-TACE联合阿帕替尼有望成为治疗不可切除HCC患者的一种新的治疗方案。匡铭教授等在《JAMA Oncology》期刊上发表了一项随机对照、开放标签、多中心的III期研究27，旨在探究索拉非尼联合TACE对比单纯TACE治疗接受微血管侵犯（MVI）阳性、R0切除术后复发的中期HCC患者的生存获益。结果显示，两组患者的mOS分别是22.2个月和15.1个月（HR 0.55，P＜0.001）。两组患者的mPFS分别是16.2个月和11.8个月（HR 0.54，P＜0.001）；且索拉非尼联合TACE方案的整体安全性良好。石明教授等在2024 ASCO年会上公布了SHATA-001研究，一项单中心随机对照研究，评估了索拉非尼联合肝动脉灌注化疗（HAIC）或TACE一线治疗晚期HCC的疗效和安全性28。结果显示，SOR联合HAIC组mOS为15.6个月，优于SOR联合TACE组的11.2个月（HR=0.53，P < 0.001），采用RECIST v1.1标准评估，HAIC组ORR为46.8%，而TACE组ORR仅为10.6%，显示HAIC组在肿瘤客观缓解方面具有显著优势。此外，针对中晚期HCC还有多项国际多中心随机对照的III期研究，比如纳武利尤单抗+伊匹木单抗+TACE（CheckMate 74W）以及阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+TACE（ML42612/TALENTACE）等研究正在进行之中，期待数据的发布，为HCC的局部治疗联合靶免系统治疗提供更多的依据29。
HCC围术期研究进展喜忧参半，机遇与挑战并存
我国的肝癌患者在初诊时大多数已经达到中晚期，常常丧失了根治性手术机会，而部分可手术切除的患者术后复发转移率比较高，导致患者的长期生存率较低。因此，亟需通过围手术期治疗（包括新辅助和辅助治疗）等综合方式，提升可手术切除患者的比例，同时显著降低HCC术后复发率，以进一步提高远期生存率。
辅助治疗
手术、物理消融（射频消融RFA和微波消融WMA）和肝移植，是根治早中期HCC最有效的方法。尽管对于早期HCC根治性治疗后5年生存率目前可以达到70～80%，但是即便是肿瘤直径≤2cm的早期HCC在术后5年内仍有高达70%会出现局部复发或转移，术后复发转移是影响患者长期生存的最重要因素。术后辅助治疗的目的是希望通过积措施，主动预防术后肿瘤复发和转移，以达到长期无瘤生存和治愈的目标。IMbrave050研究是一项由秦叔逵教授和新加坡国Pierce Chow教授主导的前瞻性、随机对照、国际多中心的III期HCC辅助治疗临床研究，在2024 ESMO年会上公布了随访3年时（中位随访时间35.1个月）时的疗效和安全性数据30。两组中位无复发生存期（mRFS）分别为33.2个月（95% CI: 24.3~NE）和36.0个月（95%CI: 22.7~NE），两组的RFS曲线也完全合拢在在一起，即与主动监测相比，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（T+A）组的初始RFS优势并没有持续（HR=0.90, 95% CI: 0.72~1.12）；如果将患者的肿瘤负荷按照up-to-7标准（肿瘤数目+最大肿瘤的直径）进行分类，超过up-to-7标准的患者的RFS出现了一定的改善（HR=0.84，95% CI 0.62~1.13，P =0.244）；而up-to-7标准以内的患者则未观察到RFS改善（HR=1.01，95% CI 0.70~1.46，P=0.973）。OS的结果仍然没有成熟，有15%的受试者死亡，两组死亡人数分别为54例和46例（HR=1.26，95%CI 0.85~1.87，P=0.250）（图11），还需要等待成熟的OS结果。安全性仍然可控。中期分析提示联合使用T+A辅助治疗可以提高手术切除或消融后的早期RFS，但是最新的获益-风险分析表明对于2年后RFS以及总生存期的影响并不理想，没有达到预期的结果，功亏一篑。因此，不支持阿替利珠单抗+贝伐珠单抗作为所有高危HCC的辅助治疗。HCC的辅助治疗比较复杂，有学者认为，抗肿瘤治疗用于预防HCC复发的主要是针对肝内残存和播散的肿瘤细胞，可预防微转移灶长成肉眼可见的肿瘤，即预防早期复发；而晚期复发主要来自于新发的癌变，单靠抗肿瘤治疗所能起到的作用非常有限。我们认为：对于IMbrave050研究有关数据需要深入分析和反思，必须吸取教训，精心优化，首先，必须精准定位适合人群，针识别并筛选出能从早期治疗中获益的高复发风险患者群体，采取辅助治疗；其次，应该区别对待早期复发和晚期复发，强调加强控制病因，对于合并HBV的肝癌术后患者，应采取替诺福韦类为主的高效、高耐药屏障的核苷类似物，探索研发新颖的抗HBV治疗药物，能够清除或沉默已经整合到肝细胞基因组里的HBV共价闭合环状DNA（HBV cccDNA），以防止晚期复发（实际上可能是新发肿瘤）；再者，在探索最佳辅助治疗路径时，需要仔细权衡治疗的疗程、毒性与疗效平衡。随着对于晚期肝癌研究的不断深入和多学科诊治模式的蓬勃发展，肝癌辅助治疗受到前所未有的关注，有关研究风生水起。可以相信在不久的未来，在严格掌握辅助治疗的适应症，充分评估并监测患者肝脏功能的前提下，肝癌辅助治疗能够取得突破性的进展，必将使得采取根治性治疗后的肝癌患者的长期疗效和生存获益不断地显著提高。
图11 IMbrave 050研究OS结果
程树群教授牵头的一项随机对照、开放标签、国内多中心的II期临床试验，结果数据发表在《Nature Medicine》期刊上31。共纳入213例合并微血管侵犯（MVI）的肝切除术后HCC 患者，按1:1随机给予信迪利单抗单药辅助治疗或主动监测。结果显示，信迪利单抗显著延长患者的mRFS（27.7个月 vs. 15.5个月，HR=0.534，95%CI: 0.360~0.792；P=0.002）；两组OS均尚未达到（HR=0.505，95%CI: 0.254~1.006），而1年OS率为 99.0% vs. 93.9%，2年OS率为 87.9% vs. 78.0%。亚组分析显示，无论肿瘤直径、病灶数量或MVI级别，均可从信迪利单抗辅助治疗中获益；其中甲胎蛋白（AFP）水平＞20 ng/ml 的患者的获益更明显。TRAE与以往研究中信迪利单抗的安全性报告基本保持一致。该研究展现了免疫检查点抑制剂对伴有MVI的HCC患者的潜在价值，为降低复发风险及改善患者预后提供了新的希望。
新辅助治疗
Notable-HCC研究是一项1b期临床试验，旨在评估立体定向体放射治疗（SBRT）联合替雷利珠单抗新辅助治疗在早期可切除肝癌患者中的安全性和初步效果，全文发表在《Nature Communications》上32。结果显示，ORR达到63.2%，DCR达到100%，且未出现手术延迟或取消。这些初步发现值得进一步进行临床试验，以探索新辅助免疫检查点抑制剂联合放疗的应用。BRHCC研究是一项Ib/II期的研究，旨在评估卡瑞利珠单抗+仑伐替尼+TACE作为术前治疗的疗效，其初步结果在2024 ESMO年会上公布33。结果显示，该方案表现出良好的耐受性和显著的抗肿瘤活性，主要病理缓解（MPR）率为48.2%，ORR为74.1%。卡瑞利珠单抗+仑伐替尼+TACE的术前治疗显示出良好的耐受性和显著的抗肿瘤活性。
新辅助+辅助治疗（“夹心模式”）
NeoLEAP-HCC研究是一项多中心的单臂Ⅱ期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于伴有高危复发因素的可切除HCC的围手术期治疗的疗效和安全性，2024 ASCO年会公布了新辅助治疗期间的疗效和安全性数据34。RECIST v1.1和mRECIST标准评估的ORR分别为11.9% 和47.6%。93.0%的患者接受了R0切除。在安全性方面，≥3级TRAE的发生率为14.0%，未见到新的安全性信号。研究表明，帕博利珠单抗联合仑伐替尼在可切除的HCC新辅助治疗中显示出良好的抗肿瘤活性和可控的毒性。
总结与展望
回首过去一年里，肝细胞癌的治疗研究又有了一些可喜的进展。CheckMate 9DW研究（纳武利尤单抗+伊匹木单抗的O+Y方案）的成功，CARES-310研究（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的双艾方案）取得迄今为止最长的中位生存时间，而HIMALAYA研究（度伐利尤单抗+曲美木单抗方案）报告了受试者的5年生存率，均引人注目，更振奋人心；而创新性三联方案，如DUBHE-H-308研究（艾托组合抗体+系统化疗+贝伐珠单抗方案）为改善晚期肝癌患者的生存预后带来了新的希望。EMERALD-1研究（度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗）体现了局部治疗联合系统治疗的优化组合，为中晚期肝癌治疗提供了更多的选择。围术期治疗，包括辅助治疗和新辅助治疗，正在积极探索，虽然遇到挫折，但是积累了教训和经验，为后续的研究提供了重要参考35。
目前，我国药监局已经批准了16种治疗肝细胞癌的药物/方案，相较其他国家，中国临床医师拥有更多的治疗武器和弹药，而患者也有更丰富的药物选择。面对众多的药物，如何选择，临床医师需要“以患者为中心，以临床价值为导向”，遵循“四个合适”的原则，即合适的患者、合适的药物、合适的用法和合适的评价，以便做出最佳诊疗决策。今年9月，中国临床肿瘤学会进行《CSCO原发性肝癌诊疗指南》的更新和2024年版发布。新版肝癌诊疗指南继续秉承尊重科学客观、尊重研究数据和尊重临床需求的基本原则，汇集了肝癌诊断治疗领域的最新科研成果，特别是注意纳入了中国学者主导或积极参与的国际国内临床研究的结果数据，这样更加符合中国国情和患者特点；同时，在专家推荐方面，既充分考虑循证医学证据，重视有效性、安全性和耐受性，也注意兼顾了药物的可及性、经济卫生比（包括价格及医保政策）等因素，提倡规范化与个体化相结合，全面评价衡量，因此，对指导临床实践具有非常重要的科学意义和实用价值。
有道是“前途是光明的，道路是曲折的“，“道阻且长，行则将至；行而不辍，未来可期”，肝癌的治疗已经取得了长足的进步，也还面临着许多的挑战。希望临床医师与基础专家加强合作，同心协力，未来继续深入进行更多的研究，特别是肝癌的发生、发展以及转移机制，尽可能寻找到关键（驱动）的基因、探索科学实用的分子分型和设法调控肿瘤免疫微环境，积极开发新的药物、方案和疗法，细分适用人群，以期进一步改善患者的生存质量，延长生存期，提升5年生存率，努力实现《“健康中国2030”规划纲要》的既定目标。
参考文献：
1. 郝运, 李川, 文天夫, 等. 全球及中国的肝癌流行病学特征：基于 《2022全球癌症统计报告》解读. 中国普外基础与临床杂志, 2024, 31(7): 781-789.
2. 张希, 杨雷, 刘硕, 等. 2022年全球恶性肿瘤统计报告解读. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(7):710-721.
3. 中华医学会肝病学分会. 原发性肝癌三级预防共识（2022年版）. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(8) : 832-845.
4. Zeng H, Chen W, Zheng R, et al.Changing cancer survival in China during 2003-15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries. Lancet Glob Health. 2018 May;6(5):e555-e567.
5. Peter Robert Galle, Thomas Decaens, Masatoshi Kudo, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW. 2024 ASCO LBA4008.
6. Thomas Yau, Peter R. Galle, Thomas Decaens, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): CheckMate 9DW Asian subgroup analysis. 2024 ESMO Asia 126O.
7. Rimassa L, et al. Five-year overall survival (OS) and OS by tumour response measures from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC).2024 ESMO 947MO.
8. Lau G, Abou-Alfa GK, Cheng AL, et al.Outcomes in the Asian subgroup of the phase III randomised HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2024 Jul 30:S0168-8278(24)02424-3.
9. Voge Arndt, Chen L, Qin SK, et al. Camrelizumab plus rivoceranib vs sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma: final overall survival analysis of the phase 3 CARES-310 study. 2024 ASCO. abstract 4110.
10. 周俭，史颖弘，韩国宏，等. 特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌：一项随机、对照、开放标签的亚太区国际多中心注册 III 期研究报告. 2024 CSCO学术年会.
11. Xu JM, Zhang YQ, Wang G, et al. SCT-I10A combined with a bevacizumab biosimilar (SCT510) versus sorafenib in the first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma: a randomized phase 3 trial[J]. J Clin Oncol, 2024, 42(16_suppl): 4092.
12. Zhou J, Fan J, Jiao SC, et al. Primary Results From the Phase III APOLLO Study: Anlotinib Plus Penpulimab Versus Sorafenib as First-line Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma. 2024 ESMO. LBA40.
13. Qin SK, Fan J, Yang F, et al. Iparomlimab and Tuvonralimab (QL1706) with Bevacizumab and/or Chemotherapy in First-line Treatment of Advanced Hepatocellular Carcinoma : A Randomized, Open-Label, Phase 2/3 Study (DUBHE-H-308). 2024 ESMO.LBA38.
14. Kim HD, Jung S, Lim H Y, et al. Regorafenib plus nivolumab in unresectable hepatocellular carcinoma: the phase 2 RENOBATE trial. Nat Med. 2024 Mar;30(3):699-707.
15. El-Khoueiry AB, Kim TY, Blanc JF, et al. International, open-label phase 2 study of regorafenib plus pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) previously treated with immune checkpoint inhibitors (ICI).2024 ASCO 4007.
16. Melero I, Yau T, Kang YK, et al. Nivolumab plus ipilimumab combination therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib: 5-year results from CheckMate 040. Ann Oncol. 2024 Jun;35(6):537-548.
17. Yarchoan M, Gane EJ, Marron TU, et al. Personalized neoantigen vaccine and pembrolizumab in advanced hepatocellular carcinoma: a phase 1/2 trial. Nat Med. 2024 Apr;30(4):1044-1053.
18. Zhang Q, Fu QH, Ca WY o, et al. Phase I study of C-CAR031, a GPC3-specific TGFbRIIDN armored autologous CART, in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC).2024 ASCO Abstract 4019.
19. Chen XP, Yen CJ, Huang P, et al. Updated safety and efficacy of ABSK-011 in advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) with FGF19 overexpression from a phase I study.2024 ESMO 983P.
20. Riccardo Lencioni , Masatoshi Kudo , Joseph Erinjeri ,et al. EMERALD-1: A phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization. 2024 ASCO GI LBA432.
21. Stephen L. Chan. Outcomes by baseline liver function in EMERALD-1:A phase III, randomised,placebo (PBO)-controlled study of durvalumab(D)with or without bevacizumab(B)with transarterial chemoembolisation (TACE)in participants(pts)with embolisation-eligible unrese. 2024 ESMO GI 166P.
22. Stephen Lam Chan , Bruno Sangro , Masatoshi Kudo , et al. Safety analysis by treatment periods from EMERALD-1: A phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization with durvalumab with/without bevacizumab in participants with embolization-eligible unresectable hepatocellular carcinoma. 2024 ASCO 4122.
23. Llovet JM. Transarterial chemoembolization (TACE) with or without lenvatinib (len) +pembrolizumab (pembro) for intermediate-stage hepatocellular carcinoma (HCC): Phase III LEAP-012 study.2024ESMO LBA3.
24. Chen Y, Zhang J, Hu W, Li X, Sun K, Shen Y, Zhang M, Wu J, Gao S, Yu J, Que R, Zhang Y, Yang F, Xia W, Zhang A, Tang X, Bai X, Liang T. Envafolimab plus lenvatinib and transcatheter arterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: a prospective, single-arm, phase II study. Signal Transduct Target Ther. 2024 Oct 9;9(1):280.
25. Jin ZC, Chen JJ, Zhu XL, et al. Immune checkpoint inhibitors and anti-vascular endothelial growth factor antibody/tyrosine kinase inhibitors with or without transarterial chemoembolization as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma (CHANCE2201): a target trial emulation study. EClinicalMedicine. 2024 May 6;72:102622.
26. Duan X, Li H, Kuang D, et al. Comparison of drug-eluting bead transarterial chemoembolization combined with apatinib versus drug-eluting bead transarterial chemoembolization for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized, prospective, multicenter phase III trial. Signal Transduct Target Ther. 2024 Nov 13;9(1):304.
27. Fan W, Zhu B, Chen SL,et al. Survival in Patients With Recurrent Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma: Sorafenib Plus TACE vs TACE Alone Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2024:e241831.
28. Lai ZC, Kan AN, He MK, et al. Sorafenib plus hepatic arterial infusion of oxaliplatin and fluorouracil vs sorafenib plus transarterial chemoembolization for advanced hepatocellular carcinoma: a biomolecular exploratory, randomized, phase Ⅲ trial (SHATA-001). 2024 ASCO 4113.
29. 袁振刚, 叶胜龙. 肝细胞癌系统治疗策略：现状和前景[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(06)：565-571.
30. Adam Yopp, Masatoshi Kudo, Minshan Chen, et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave050: Phase III study of adjuvant atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) vs active surveillance in patients (pts) with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (HCC). 2024 ESMO LBA39.
31. Wang K, Xiang YJ, Yu HM, et al. Adjuvant sintilimab in resected high-risk hepatocellular carcinoma: a randomized, controlled, phase 2 trial. Nat Med. 2024 Mar;30(3):708-715.
32. Li Z, Liu J, Zhang B, Yue J, et al. Neoadjuvant tislelizumab plus stereotactic body radiotherapy and adjuvant tislelizumab in early-stage resectable hepatocellular carcinoma: the Notable-HCC phase 1b trial. Nat Commun. 2024 Apr 16;15(1):3260.
33. Liao M, Yang Y, Jiang H, et al. Borderline resectable hepatocellular carcinoma: Definitions, efficacy and safety results from a prospective phase Ib/II study evaluating camrelizumab plus lenvatinib combined with TACE as preoperative therapy (BRHCC) . 2024 ESMO. abstract 966P.
34. Sun HC, Zhu XD, Wang K, et al. Perioperative pembrolizumab and lenvatinib for resectable hepatocellular carcinoma: a single-arm, multi-center, phase Ⅱ trial (NeoLEAP-HCC). 2024 ASCO 4120.
35. 寻 琛, 秦叔逵. 肝细胞癌辅助治疗研究进展和挑战. 临床肿瘤学杂志，2024，29 （9）：903-912.
编辑：Arrival，Elieen
审校：秦叔逵 教授
排版：Yian
执行：Faline
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
热门跟贴