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晚期肺癌“慢病化”不再是梦？
随着医学研究的蓬勃发展，对肺癌的分子机制和生物学特性有了更深入的理解，为精准医疗奠定了坚实基础。近期，一项真实世界数据研究（RATICAL）[1]揭示，我国晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，ALK基因重排（ALK+）的比例为6.7%，在腺癌患者中更是达到8.2%，远超其他类型NSCLC。相较其他靶点，ALK+具有较高的治疗价值，通过靶向疗法可显著提升患者疗效与生存期。近年来，多款ALK-TKI在我国相继获批，其中，三代ALK-TKI洛拉替尼在CROWN研究[2]中表现尤为出色，中位无进展生存期（mPFS）强势突破60个月，成为转移性实体瘤领域迄今为止报道的最长mPFS，标志着晚期肺癌治疗正逐步迈向“慢病化”新时代。
除了治疗手段的进步，患者安全性管理策略的完善也是实现晚期肺癌“慢病化”的关键。本期“临床实战荟”将分享2例晚期肺癌患者一线通过洛拉替尼治疗实现超长生存期（PFS长达78个月）的案例，展示如何通过药物安全性管理使2位患者实现肺癌的“慢病化”。这2个病例均由广东省人民医院魏雪武医师提供，同时邀请广东省人民医院徐崇锐教授进行点评。
病例1
基本情况：女，72岁，PS=1分。既往高血压、糖尿病史，无吸烟史。
初诊日期：2018年6月
相关检查：
PET-CT：1. 左肺上叶肿块，区域淋巴结肿大，双侧肾上腺结节，右下腹壁结节，糖代谢均增高，考虑肺癌并上述部位多发转移。2. 左侧顶叶小结节，考虑转移瘤可能性大。
图1. 2018年6月11日PET-CT
腹壁结节切除活检：免疫组化结果：CK（+++），CK7（+++），TTF1（-），NapsinA（-），CK20（-），CDX2（-）。考虑为转移性腺癌，结合临床及影像学，倾向于肺来源。
分子检测：ALK（D5F3）阳性。
临床诊断：左肺上叶腺癌，cT3N3M1c（双肾上腺，右下腹壁结节、脑），IVB期，ALK融合阳性。
治疗经过：2018年7月，患者开始口服洛拉替尼（100mg QD）作为一线治疗药物，2个月后，洛拉替尼剂量调整为75mg QD。
首次疗效评估：2018年9月，复查胸部+全腹部增强CT，肿瘤原发灶显著缩小（-61%），脑转移灶消失，疗效评估：整体-部分缓解（PR），颅内-完全缓解（CR）。
图2. 洛拉替尼治疗2个月后的影像学变化
随访情况：后续患者定期接受复查，影像学显示原发灶保持稳定，维持PR。至今（2024年12月），患者的无进展生存期（PFS）已达78个月。
图3. 洛拉替尼治疗期间的影像学变化
不良反应：
图3. 洛拉替尼治疗期间的不良反应处理
病例2
基本情况：男，52岁，PS=1分，无吸烟史。
初诊日期：2018年6月
相关检查：
PET-CT：右肺上叶后段结节，结节旁小结节，区域多组、左侧髂外动脉旁及腹股沟多发增大淋巴结，多发骨质破坏，葡萄糖代谢异常增高，考虑右肺上叶周围型肺癌并以上部位多发转移。
图4. 2018年6月15日PET-CT
肺穿刺活检：免疫组化结果：C-MET（90%，3+），PD-1（MRQ-22）（炎细胞<1%+），PD-L1（SP142）（肿瘤细胞及炎细胞均<1%+）。浸润性腺癌，腺泡状生长方式。
分子检测：ALK（D5F3）阳性。
临床诊断：右肺上叶腺癌，cT3N2M1c（骨、腹股沟淋巴结），IVB期，ALK融合阳性。
治疗经过：2018年7月，患者开始口服洛拉替尼（100mg QD）作为一线治疗药物，2个月后，洛拉替尼剂量调整为75mg QD。
首次疗效评估：2018年9月，复查胸部+全腹部增强CT，肿瘤原发灶显著缩小（-50%）。
整体疗效评估：部分缓解（PR）。
图5. 洛拉替尼治疗2个月后的影像学变化
随访情况：后续患者定期接受复查，影像学显示原发灶保持稳定，维持PR。至今（2024年12月），患者的无进展生存期（PFS） 已达78个月。
图6. 洛拉替尼治疗期间的影像学变化
不良反应：
图7. 洛拉替尼治疗期间的不良反应处理
病例小结
这2例患者分别为72岁女性和52岁男性，均因肺癌伴多发转移（分别为左肺上叶腺癌和右肺上叶腺癌）于2018年6月初诊，均处于IVB期，且ALK+。2例患者均接受洛拉替尼作为一线治疗，并持续至今，初始剂量为100mg QD，2个月后因不良反应调整为75mg QD。治疗后2个月进行首次疗效评估，结果显示，2例患者的肿瘤原发灶均显著缩小，缩小比例分别达到61%和50%，整体疗效评估均为PR，其中病例1患者的脑转移灶甚至完全消失（颅内CR）。随访至2024年12月，2例患者的原发病灶均保持稳定，PFS已达78个月。此外，在治疗过程中，2例患者整体均表现出良好的安全性，相关不良反应得到了有效管理和控制。
专家点评
上述2例晚期肺癌患者，为我们探索晚期肺癌的“慢病化”管理提供了宝贵的实践经验。首先，这2例患者均在初诊时就明确了ALK+的诊断，为后续的精准治疗奠定了坚实基础，提示了分子检测对于指导精准治疗的不可或缺性。
其次，洛拉替尼作为具有独特大环酰胺结构的强效三代ALK-TKI，自其问世以来便备受瞩目。根据CROWN研究的亚洲亚组数据 [2] ，亚洲患者与全球患者的获益高度一致，中位PFS同样突破了60个月，5年PFS率高达63% [3] 。对于基线时可测量脑转移的亚洲患者，洛拉替尼的颅内完全缓解（CR）率也达到了惊人的69.2%，意味着其让近70%患者颅内病灶完全消失。同时，洛拉替尼一线治疗亚洲人群的5年颅内无进展率高达98%，降低颅内进展风险高达99%。这2例患者的长期PR疗效，不仅体现了洛拉替尼持久的抗肿瘤活性，更通过病例1中患者脑转移灶的完全消失（CR）和病例2中患者未出现新发脑转移的事实，进一步验证了洛拉替尼对脑转移的“可治”与“可防”。另一方面，CROWN研究还显示 [4] ，接受洛拉替尼治疗患者的5年PFS2率高达67%，这进一步证明了“3+X序贯”治疗模式在维持长期临床获益方面的优势。因此，一线优先选择洛拉替尼，无疑将更有效助力患者实现肺癌的“慢病化”。
在安全性方面，上述2例患者均出现了高脂血症，这是洛拉替尼治疗中较为常见的不良事件（AE），在中国患者中的发生率达90%以上 [5] ，但多为轻至中度，通过及时的剂量调整和/或对症支持治疗，可以得到有效缓解，且洛拉替尼相关的高脂血症并未增加心血管不良事件的风险 [3,6] ，这为患者长期用药提供了安全保障。这2例患者通过及时的剂量调整（从100mg QD调整为75mg QD）并接受降脂治疗，成功实现了长期的获益。
关于AE得到有效控制后，患者是否需要调整回标准剂量的问题，应综合考虑患者的整体健康状况、耐受性、不良反应的复发情况、治疗目标以及长期治疗的经济负担等多方面因素。在这2例患者的治疗中，剂量调整后患者未再出现其他严重AE，且长期获益稳定，因此决定继续维持当前剂量，这一灵活调整剂量的个性化治疗方案，不仅确保了患者的治疗安全，也为其持续获益提供了可能。
综上所述，随着CROWN研究不断更新随访数据 [2-4,6] ，洛拉替尼在一线治疗中的地位愈发稳固。这2例晚期肺癌患者在洛拉替尼一线治疗中通过个性化的安全性管理策略，确保患者能够持续受益于靶向治疗，最终实现长达78个的PFS，为我们进一步推动晚期肺癌的“慢病化”提供了信心和动力。未来，我们期待更多类似成功案例的涌现，共同见证晚期肺癌治疗的新篇章。
专家简介
徐崇锐
广东省人民医院广东省肺癌研究所
肺内科 副主任医师
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委；
广东省基层医药协会肺癌专业委员会副主任委员；
美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center访问学者；
主要研究方向为肺癌多学科综合治疗；
以第一或共同第一作者在Cancer Cell, Journal of Thoracic Oncology, Journal of Hematology and Oncology等杂志发表SCI论文10余篇。
专家简介
魏雪武
广东省人民医院 广东省肺癌研究所
肺内二科医师 医学博士
IASLC、ASCO、中国抗癌协会会员。
以第一（共一）作者在Nature Med、J Thorac Oncol、OncoImmunology等SCI杂志发表论文多篇，最高影响因子82.9，累计影响因子118.8，参编书籍1项（副主编，人民卫生出版社）。
获得广东省科技进步奖一等奖、中国肿瘤学大会青年优秀论文奖各一次
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参考文献：
[1]Li L, Li W, Wu C, et al. Real‐world data on ALK rearrangement test in Chinese advanced non‐small cell lung cancer (RATICAL): a nationwide multicenter retrospective study[J]. Cancer Communications, 2024, 44(9): 992-1004.
[2]Yi-Long Wu, et al. 2024 ESMO. Poster 1279P.
[3]Solomon B J, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024: JCO. 24.00581.
[4]T. Mok, et al. 2024 WCLC. Abstract MA06.07.
[5]周清,陆舜,李勇,等.洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识[J].中国肺癌杂志,2022,25(08):555-566.
[6]T. Bauer, et al. 2024 WCLC. Abstract MA06.08.
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