Cancer Cell | 于强团队揭示P4HA1脯氨酰羟化酶在CD8+ T细胞分化和衰竭中的重要调节作用|t细胞|免疫|微环境|线粒体|肿瘤|脯氨酰羟化酶|靶点

2024年12月26日，新加坡科技局基因组研究院于强团队（共同第一作者为马世俊，Ong Li Teng，蒋泽民）在Cancer Cell在线发表了题为Targeting P4HA1 promotes CD8 T cell progenitor expansion towards immune memory and systemic antitumor immunity的研究，揭示了P4HA1脯氨酰羟化酶在CD8+ T细胞分化和衰竭中的重要调节作用，为克服当前免疫治疗（包括免疫检查点阻断疗法和CAR-T细胞疗法）在实体肿瘤中的局限性提供了全新的T细胞治疗靶点。

研究发现，CD8+ T细胞中的P4HA1（脯氨酸4-羟化酶1）在肿瘤引流淋巴结（TDLN）和缺氧肿瘤微环境中显著上调，成为肿瘤免疫逃逸的关键分子。P4HA1蛋白积累在线粒体中，通过改变α-酮戊二酸和琥珀酸的代谢，破坏了TCA循环。这些代谢变化导致线粒体功能障碍和T细胞耗竭，以及抑制T细胞的干性，而干性T细胞的扩增对维持强大且持久的免疫反应至关重要。

研究团队采用了不同的、对传统免疫检查点阻断剂（PD1抗体）有明显抗性的小鼠肿瘤模型来验证P4HA1靶向抑制的效果。通过使用小分子化合物抑制P4HA1，研究人员在这些小鼠肿瘤模型中恢复了肿瘤微环境中CD8 T细胞的健康功能，成功抑制了肿瘤的生长。更重要的是，研究团队发现靶向P4HA1特别是联合抗PD可以诱发持久性及系统性抗肿瘤免疫记忆，从而抑制了肿瘤的转移与复发。因此，靶向抑制P4HA1具有显著的潜在临床价值，特别是在改善免疫检查点阻断剂耐受肿瘤患者的治疗效果并实现持久的肿瘤控制方面。

研究团队也探索了抑制P4HA1在CAR T抗肿瘤治疗中的潜力。在CAR T体外扩增时，药物抑制或者基因敲除P4HA1都能显著提高CAR T细胞的体外与体内扩增，并促进记忆T细胞的生成。在小鼠模型中，抑制PHA1不仅能让CAR T细胞在小鼠血液中长期存在，并且增强和延长了CAR T细胞的抗肿瘤作用。

此外，研究还表明，P4HA1在癌症进展和复发过程中，其在血液CD8+ T细胞中的水平会显著升高，与患者对免疫治疗的反应存在关联。这一发现进一步确认P4HA1不仅是增强免疫系统抗癌能力的潜在靶点，也有望成为监测肿瘤复发和免疫治疗效果的重要生物标志物。

与许多在T细胞功能中起关键作用但难以用于特异性抗肿瘤治疗的代谢和表观遗传调控因子不同，P4HA1在初始T细胞中的基础表达水平较低，而在T细胞被激活后显著上调，并在肿瘤微环境（TME）的衰竭T细胞中进一步上升。这一特性使得P4HA1成为一种更容易针对的选择性靶点，同时也是及有潜力的癌症监测标志物。

当前，研究团队致力于将基础科学与临床应用相结合，根据此发现的专利技术进一步优化靶向P4HA1 诱导T细胞重编策略，俊包括新的靶向抑制技术和下一代CAR-T细胞扩增平台，旨在为改善实体肿瘤的治疗效果提供高效可行的治疗技术与方案。