有效抑制肿瘤再生细胞生长！复旦大学发文：有前景的食管癌治疗药物|复旦|恶性肿瘤|新适应症|治疗|细胞癌|食管癌|食道癌

【导读】食管癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，主要由食管鳞状细胞癌（ESCC）构成。癌症干细胞（CSCs）凭借其强大的自我更新和致瘤能力加速了食管鳞状细胞癌的进展，由于其增加了复发风险和耐药性，给临床治疗带来了重大挑战。

12月26日，复旦大学研究团队在期刊《Clinical and Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“ZSH-2208: A novel retinoid with potent anti-tumour effects on ESCC stem cells via RARγ–TNFAIP3 axis”，本研究中，研究团队开发了一系列靶向视黄酸受体（RARs）的新型维甲酸类化合物，这些化合物具有更强的效力、更广泛的疗效以及对肿瘤干细胞（CSCs）的毒性副作用更小。经过反复优化和药理学验证，ZSH-2208 被确定为有效靶向食管鳞状细胞癌（ESCC）肿瘤再增殖细胞（TRCs）的最有前景的候选药物。机制研究揭示，ZSH-2208 通过调节 RARγ-TNFAIP3 轴抑制 ESCC-TRCs 的生长。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70148

背景信息

食管癌（EC）在中国是一种常见的恶性肿瘤，超过 84% 的病例被诊断为食管鳞状细胞癌（ESCC）。目前，ESCC 的标准一线治疗方案是铂类药物与氟尿嘧啶或紫杉醇联合使用。然而，这些治疗方案仅适用于特定的患者群体，并且常常与耐药性和复发相关。

癌症干细胞（CSCs）因其对常规癌症疗法的耐药而闻名，给癌症复发的防治带来了重大挑战。此外，CSCs 还与食管鳞状细胞癌（ESCC）的进展、耐药性和复发有关。因此，阐明 CSCs 对肿瘤耐药性和复发的复杂作用机制已成为 ESCC 临床管理中的关键目标。肿瘤再增殖细胞（TRCs）常用于肿瘤干性研究，代表了分化潜能降低、自我更新和致瘤能力增强的 CSCs。先前的研究已证实 TRCs 的独特特性，尤其是其对化疗药物的耐药。靶向 TRCs 是抗肿瘤研究中对抗耐药性和复发的一种新颖且有前景的策略。

全反式维甲酸（ATRA）已被证明能够抑制人食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞系的生长和扩散。在动物模型中，ATRA 通过阻断 ESCC 肿瘤中的血管生成素-Tie2 通路抑制 EC1 细胞异种移植瘤的进展。此外，RAR 与食管鳞状细胞癌（ESCC）之间的关系已在临床和实验研究中均有记录。例如，RARβ 表达的缺失可能与 ESCC 的发生和进展有关，而通过 RA 上调 RARβ 可以抑制 ESCC 细胞系的生长并诱导其凋亡。此外，早期 ESCC 中高甲基化的 RARβ 起着关键作用。

ZSH-2208 在体外和体内均能抑制食管鳞状细胞癌肿瘤干细胞的生长

克隆球形成和细胞迁移实验表明，与食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞系相比，ESCC 肿瘤干细胞（ESCC-TRCs）表现出更强的增殖和迁移能力。流式细胞术和实时定量 PCR 实验证实了 ESCC-TRCs 中 CD44 和 CR-1（ESCC 经典干细胞标志物）的表达。此外，在裸鼠皮下肿瘤形成实验中，ESCC-TRCs 的致瘤潜力明显高于 ESCC 细胞系。研究人员通过全面的体外和体内实验验证了在 3D 软纤维蛋白凝胶环境中培养的 ESCC-TRCs 的干细胞特性。

研究人员通过克隆形成实验和克隆球形成实验进一步研究 ZSH-2208 对肿瘤细胞增殖的影响，研究发现表明，在低浓度下，ZSH-2208 对 ESCC 细胞和 ESCC-TRCs 的生长均有显著的抑制作用。研究人员随后采用流式细胞术研究了 ZSH-2208 的诱导细胞凋亡潜力。总体而言，研究发现支持 ZSH-2208 在抑制食管鳞状细胞癌细胞系和食管鳞状细胞癌耐药细胞的增殖以及诱导其凋亡方面的潜力。研究人员还通过迁移和侵袭实验来检测 ZSH-2208 对食管鳞状细胞癌细胞和食管鳞状细胞癌耐药细胞迁移和侵袭能力的影响。此外，细胞划痕实验进一步验证了 ZSH-2208 对粘附性 KYSE150 细胞迁移能力的抑制作用。另外，ZSH-2208 能够剂量依赖性地抑制 KYSE150-TRCs 和 EC109-TRCs 中 CD44 的表达，表明其具有抑制干性的潜力。研究人员还采用流式细胞术探究了 ZSH-2208 对食管鳞状细胞癌细胞和食管鳞状细胞癌肿瘤干细胞系细胞周期的影响。

体内评估结果表明，低剂量（0.28 毫克/千克）的 ZSH-2208 显著抑制了裸鼠皮下肿瘤的生长。高剂量组（2.8 毫克/千克 ZSH-2208）的肿瘤重量明显低于阳性对照组（0.35 毫克/千克 DOX）。研究人员对肿瘤组织切片进行了 H&E 染色。免疫组化染色和 TUNEL 免疫荧光染色的结果表明了 ZSH-2208 对 ESCC-TRCs 生长的体内分子影响，表明 0.28 毫克/千克的 ZSH-2208 显著降低了 Ki67 表达，并在 TUNEL 检测中增加了荧光阳性细胞的比例。重要的是，体内实验结果证实 ZSH-2208 抑制了 ESCC-TRCs 的增殖并促进了细胞凋亡，这与体外研究结果一致。此外，通过组织切片和 H&E 染色，研究人员未发现 ZSH-2208 在皮下肿瘤形成过程中存在不良影响。另外，与 0.1% DMSO治疗组相比，所有治疗组的裸鼠体重均无显著变化，这表明 ZSH-2208 作为治疗药物是安全的。

ZSH-2208 在体内抑制食管鳞状细胞癌转移性复发细胞的生长

总之，本研究通过体外和体内实验全面考察并评估了 ZSH-2208 对食管鳞状细胞癌肿瘤细胞生长的抑制作用。结果表明，ZSH-2208 在抑制增殖、迁移和侵袭的同时促进细胞凋亡方面具有显著效果。此外，ZSH-2208 还能显著抑制裸鼠皮下食管鳞状细胞癌肿瘤的生长。

结论

本研究表明了ZSH-2208 作为治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）药物的潜力，尤其是在靶向 ESCC-TRCs 方面。ZSH-2208 通过靶向 RARγ-TNFAIP3 轴抑制 ESCC-TRCs 的生长。此外，本研究还阐明了 TNFAIP3 在 ESCC 中的致癌作用及其与关键转录因子 RARγ 的复杂关系，从而为未来 ESCC 治疗的临床干预提供了有前景的方向。

【参考资料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70148

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