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在即将过去的2024年，寡核苷酸疗法迎来重磅突破性进展，如靶向载脂蛋白C-III（APOC3）以降低甘油三酯的“first-in-class”反义寡核苷酸（ASO）疗法olezarsen首次获得美国FDA批准上市。作为生物医学领域研究的热点，寡核苷酸疗法在心血管代谢、自身免疫性疾病、癌症等重大疾病领域有着广阔的应用前景。

寡核苷酸疗法的相关临床研究进展不少发表于权威医学期刊，如《新英格兰医学杂志》（NEJM）、《美国医学会杂志》（JAMA）等。《医学新视点》为您盘点今年以来在医学权威期刊发表的相关寡核苷酸疗法临床研究（不含综述、病例报告等类型），以飨读者。

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降脂水平至少80%！靶向Lp(a)的降脂药zerlasiran安全有效

脂代谢异常被认为是动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）发生与发展的致病性危险因素。脂蛋白(a)[Lp(a)]是近年来证据较多且备受关注的脂类相关因素之一，很可能是心血管残余风险干预的潜在靶点之一。Zerlasiran是一种旨在降低机体Lp(a)生产的siRNA，可通过靶向降解LPA基因转录的mRNA来降低Lp(a)的产生。

发表于JAMA一项表明，以30天为间隔给予zerlasiran 200 mg或以60天为间隔给予zerlasiran 300 mg和450 mg，在不同时间点内，可使Lp(a)浓度最大降幅超过97%（450 mg剂量），直到第201天开始逐渐减弱，Lp(a)浓度较基线分别降低60%、90%和89%。这意味着zerlasiran能够在不频繁给药的前提下降低Lp(a)浓度，最高降脂效果近乎100%，且效果可维持近7个月，且安全性良好，患者耐受性佳。

基于1期临床试验令人惊喜的结果，研究人员启动了zerlasiran的，研究结果同样发表于JAMA。2期试验显示，无论是300 mg（16周或24周一次）还是450 mg（24周一次）的zerlasiran，在用药36周内均可使Lp(a)水平降低至少80%，且首次给药后60周内均可观察到Lp(a)水平的持续降低，重复给药也未增加安全性问题，研究结果支持开展3期临床试验，以进一步验证zerlasiran的疗效和安全性。

每季度一针强效降血脂，甘油三酯最大降幅可达80%！

甘油三酯水平升高与心血管事件和急性胰腺炎风险增加相关。APOC3和血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）均是降低甘油三酯和减少心血管疾病的潜在治疗靶点。

是一种针对肝脏中ANGPTL3表达的RNAi疗法。发表于NEJM的一项研究显示，每季度一针不同剂量zodasiran可显著降低混合型高脂血症患者的甘油三酯水平，降幅最大可达63%（治疗24周时），此外zodasiran还同时降低了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等指标水平，三者最大降幅分别为19.9%、10.9%和24.5%。

Plozasiran则是一款靶向APOC3基因的siRNA疗法，在降低患者甘油三脂水平上也有着不俗的表现。发表于NEJM的研究结果显示，每季度或半年一次的不同剂量plozasiran用药24周后，甘油三酯降幅在44.2%~62.4%。在非HDL-C、载脂蛋白B和LDL-C水平方面，不同剂量plozasiran可达到的最大降幅分别为24.2%、19.1%和13.6%。此外，在（一种严重的罕见遗传病，可能由不同的单基因突变所引起。患者具有极高的甘油三酯水平，通常超过880 mg/dL，进而导致各种严重的临床症状）患者中，使用plozasiran仅1个月后，其中位甘油三酯水平就显著降低至指南规定的急性胰腺炎风险阈值以下，治疗第10个月时，甘油三酯最大降幅可达80%。为期12个月的治疗期间（每季度一次），患者的中位甘油三酯水平获得维持。该研究结果发表于NEJM。

Olezarsen为靶向APOC3 mRNA的反义寡核苷酸，可每月皮下注射一次。发表于NEJM的结果显示，对于中度高甘油三酯血症合并心血管风险升高或重度高甘油三酯血症患者，不同剂量的olezarsen均可显著降低甘油三酯水平，最大降幅可达60.9%。治疗6个月时，接受olezarsen治疗的患者中均有较高比例人群甘油三酯水平＜150 mg/dL（正常参考值的普遍接受临床阈值）。

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图片来源：123RF

RNAi疗法一次给药，可持续降压长达半年！

除血脂异常外，高血压也是导致心血管疾病发病和死亡的主要危险因素之一。Zilebesiran是一种RNAi疗法，靶向肝脏血管紧张素原的合成。发表于JAMA的 的2期试验 结果显示，在轻度至中度高血压（定义为暂停降压药治疗后日间平均动态收缩压为135 mmHg~160 mmHg）成人患者中，每季度或每半年zilebesiran给药可作为一种有效的降压治疗方法，动态收缩压降幅在7.3 mmHg~10.0 mmHg。

每3个月一针，显著降低“淀粉心”患者死亡和心血管疾病风险

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种由“转甲状腺素蛋白（TTR）”错误折叠导致其在组织（包括心脏、神经、胃肠道和肌肉骨骼组织）中异常沉积引起的疾病。ATTR心肌病患者确诊后生存期一般仅有2~6年，患者治疗选择十分有限。

Vutrisiran是一款皮下给药的RNAi疗法，正在开发用于治疗ATTR淀粉样变性，包括hATTR和wtATTR淀粉样变性。发表于NEJM的 结果显示，接受每3个月一次的vutrisiran治疗后，ATTR心肌病患者全因死亡率和复发性心血管事件的风险降低了28%。双盲期内，总体患者的死亡率降低了31%，而在长达42个月的随访中，死亡率降低了36%，同时维持了患者的身体功能和生活质量。

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参考资料（可上下滑动查看）

[1]Nissen SE, Wolski K, Watts GF, et al. Single Ascending and Multiple-Dose Trial of Zerlasiran, a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online April 08, 2024. doi:10.1001/jama.2024.4504

[2] Nissen SE,Wang Q, Nicholls SJ, et al. Zerlasiran—A Small-Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online November 18, 2024. doi:10.1001/jama.2024.21957

[3] Rosenson RS, et al., (2024). Zodasiran, an RNAi Therapeutic Targeting ANGPTL3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa2404147.

[4] Ballantyne CM, et al., (2024). Plozasiran, an RNA Interference Agent Targeting APOC3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa2404143.

[5] Watts GF, Rosenson RS, Hegele RA, et al. Plozasiran for Managing Persistent Chylomicronemia and Pancreatitis Risk. N Engl J Med. 2024 Sep 2. doi: 10.1056/NEJMoa2409368. Epub ahead of print. PMID: 39225259.

[6] Brian A. Bergmark, M.D. et al., (2024). Olezarsen for Hypertriglyceridemia in Patients at High Cardiovascular Risk. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2402309

[7] Bakris GL, et al., (2024). RNA Interference With Zilebesiran for Mild to Moderate Hypertension: The KARDIA-1 Randomized Clinical Trial. JAMA, doi: 10.1001/jama.2024.0728.

[8] Fontana M. “Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy” (2024) NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2409134

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