阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的血液系统疾病，临床主要表现为溶血性贫血、骨髓衰竭和血栓形成等，严重时还可引发重要脏器损害，危及患者生命。PNH的发生与补体活化密切相关，抑制补体通路活化、全面控制溶血成为PNH的重要治疗策略，补体B因子抑制剂伊普可泮的问世，为患者提供了全新的治疗选择。
为进一步规范临床用药，《PNH飞凡领航》项目应运而生，旨在依托丰富的临床实践，交流并分享PNH领域的诊疗经验，促进PNH临床诊疗水平的提升。本期栏目邀请陆军军医大学第一附属医院裴莉教授分享了一例伴肝肾功能不全的经典型PNH患者的诊疗过程，并特邀陆军军医大学第一附属医院徐双年教授对该诊治过程进行点评，并分享PNH管理经验。
PART.01
临床实践分享
01 背景介绍
患者女性，54岁
主诉：反复乏力8年，再发伴面黄、尿色深2月。
患者于2016年3月出现乏力、气短，当地医院查血常规示：白细胞（WBC）2.23×109/L，血红蛋白（HGB）74g/L，血小板（PLT）56×109/L，网织红细胞百分比（RET%）3.3%。骨髓形态学：增生偏低下，红系占36%，胞体大小不等，可见核固缩，轻度巨幼样变。巨核细胞5个，血小板少见。骨髓小粒可见幼粒幼红等造血细胞。细胞外铁（＋），内铁75%。骨髓活检：造血组织增生明显活跃，以红系增生为主。巨核细胞增生活跃。未见纤维组织增生。自身抗体阴性，腹部超声未见脾大。予以环孢素治疗有效，血象恢复正常，2020年停用环孢素。2024年5月，患者无明显诱因再次出现乏力、面黄、尿色深，症状逐渐加重，2024年7月29日于我院门诊就诊。
既往史：无特殊，无血栓病史。
02 体格检查
重度贫血貌，皮肤巩膜黄染。
03 实验室检查
血常规：WBC 2.36×109/L，HGB 53g/L，平均红细胞体积（MCV）118.2fL，PLT 101×109/L，RET% 30.15%。
肝肾功能：总胆红素（TBIL）74.9μmol/L，间接胆红素（IBIL）57.8μmol/L，肌酐（Cr）144.16μmol/L，肾小球滤过率（GFR）43.04mL/min，乳酸脱氢酶（LDH）4245.9IU/L。
铁蛋白：10.5μg/L。
溶血检测：抗人球蛋白试验（Coombs试验）：直接、间接均阴性。
自身免疫相关检查：阴性。
骨髓涂片：增生明显活跃，红系占74%，细胞内铁8%，外铁（－）。
骨髓活检：增生明显活跃，红系明显增生。
流式PNH克隆：红细胞总PNH克隆（II型+III型）55.27%，粒细胞PNH克隆（FLAER-）94.69%，单核细胞PNH克隆（FLAER-）91.74%。
04 诊断
经典型PNH；缺铁性贫血；肾功能不全
05 治疗经过
患者入院时重度贫血貌，皮肤巩膜黄染，尿色深，同时伴有肝肾功能不全以及疲乏等症状，TBIL高达74.9μmol/L，Cr也远超出正常范围，GFR仅43.04mL/min，LDH高达4245.9IU/L，需快速控制溶血并纠正重要脏器损害。
2024年8月14日，由于医保原因，患者暂时选择激素治疗。予以甲泼尼松龙40mg/天、乳酸亚铁0.1g每日一次（qd）。经过治疗，患者症状好转，尿色变浅。2周后复查，HGB升至65g/L；第4周时，HGB升高至70g/L，RET%降低至8.5%。
治疗第6周，患者因感冒导致病情反复，HGB降低至61g/L，RET%再次升高至32.63%，LDH高达8519IU/L，TBIL和IBIL分别升高至72.1μmol/L和59.7μmol/L。
2024年9月4日，鉴于患者溶血加重，调整治疗方案，给予伊普可泮200mg每日两次（bid）、阿莫西林500mg bid（暂缓接种疫苗）以及乳酸亚铁0.1g每日三次（tid）。用药后第二天，患者的尿液颜色明显变浅。治疗一周后，患者的LDH、RET%和TBIL均显著下降；用药8周后，患者RET%降低至3.41%，LDH、TBIL恢复正常，Cr降低至104μmol/L，肾功能逐渐改善（图1）。同时，HGB上升至133g/L，患者脱离贫血（图2）。
图1 患者治疗前后RET%、LDH、TBIL、Cr变化
图2 患者治疗前后HGB变化
2024年12月14日，最近一次随访显示，患者HGB实现正常化，维持在135g/L；溶血得到持续控制，LDH保持在正常范围，RET%持续下降至接近正常水平。肾功能恢复正常，肝功能也明显改善，IBIL恢复正常。患者目前已恢复正常生活，能下地干农活，无明显不适。
PART.02
专家点评
结合该临床实践，徐双年教授围绕补体抑制剂时代下PNH患者的治疗目标、用药策略的优化及全程管理等内容分享了自身的临床经验。
医脉通：
从传统免疫抑制剂、糖皮质激素，到新型补体靶向治疗药物，PNH治疗取得巨大进展。在您看来，当前应以怎样的治疗目标帮助患者制定合适的治疗策略？
徐双年教授：
PNH是一种后天获得性造血干细胞克隆性疾病，与补体介导的溶血密切相关。持续溶血可引起多种临床表现（如贫血、疲劳、血红蛋白尿、疼痛）和危及生命的并发症（如血栓形成、肺动脉高压、肾损伤）1，严重影响患者的生存和生活质量。
在补体抑制剂出现之前，免疫抑制剂、糖皮质激素等是主要的PNH治疗药物，但多数患者溶血控制不佳，症状及相关并发症不能有效改善。同时，患者持续依赖输血治疗，进而面临血源紧张、奔波就诊、铁过载等困扰，日常生活和工作受到影响。患者的10年总生存率仅70.7%～77.6%1。
在补体抑制剂出现后，PNH患者的并发症减少，预期寿命达到正常或接近正常，PNH也成为一种可长期管理的慢性疾病。在此背景下，PNH的治疗目标也进一步演变：（1）短期内控制血管内溶血，避免发生血管外溶血，降低LDH水平。（2）达到长期治疗目标，包括血红蛋白正常化，脱离输血依赖，避免/纠正重要脏器损害（包括肾功能损害，肺动脉高压等），改善生活质量，回归正常生活。（3）便捷的口服给药方式必不可少，患者在家可自行给药，有利于提高长期持续治疗的便利性、可行性，达到长期的疾病控制。
医脉通：
临床实践显示，该例经典型PNH患者在接受伊普可泮治疗前，伴有中度贫血以及肝肾功能损害，治疗8周后，患者的HGB实现正常化，肝肾功能明显好转，恢复正常生活。基于当前的PNH治疗目标，您认为伊普可泮的临床应用价值如何？
徐双年教授：
在补体系统中，补体旁路途径自发水解介导补体持续激活，扩增环介导补体信号迅速成倍放大。补体旁路途径贡献了80%以上的下游活化产物2，是PNH的核心致病机制。C5补体抑制剂作用在末端通路，无法阻断扩增环，残留血管内溶血，对C3介导的血管外溶血无效。部分患者无法脱离输血依赖，生活质量较差，疾病负担重3,4。值得注意的是，持续溶血是多种临床症状的主要原因，如果不加以有效控制，可能导致肾功能损伤、肺动脉高压等多器官损伤5，带来严重的疾病负担，甚至危及生命。
伊普可泮靶向补体B因子，选择性抑制补体旁路途径，阻断扩增环介导的补体放大，全面强效控制末端C5介导的血管内溶血和近端C3介导的血管外溶血，实现全面强效控溶。在使用伊普可泮后，该患者的尿液颜色迅速转为正常，用药前HGB约60g/L，用药8周后HGB上升至130g/L以上，LDH恢复正常。此外，TBIL恢复正常，Cr降低至104μmol/L，提示患者肝肾功能逐渐好转。上述结果提示伊普可泮可在短时间内控制溶血，提升血红蛋白至正常水平，使患者摆脱输血，并纠正重要脏器损害，有效改善并发症。
从更长时间来看，根据APPOINT-PNH研究24周和48周结果，对于未接受过补体抑制剂治疗的PNH患者，伊普可泮可以维持疗效，多维度改善患者的生活质量和症状，包括躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能、总体健康状况、呼吸困难和疲劳等6-8，以便捷的口服给药方式助力患者回归正常生活。
医脉通：
PNH患者已进入慢病管理时代，治疗目标不仅是延长生命，更注重实现高质量生活。规范的全程管理显得尤为重要，您在该领域深耕多年，能否请您结合临床经验，谈谈国内PNH患者的全程管理？
徐双年教授：
首先，在中国，PNH存在较为严重的诊断延迟问题，部分患者的确诊时间超过5年。临床医生需加强对PNH的认识，根据临床表现及实验室检查综合评估，避免误诊和漏诊，缩短确诊时间。及早确诊并启动治疗能够有效减缓病情进展，提高患者的生存质量。
其次，国内PNH患者目前仍以传统治疗为主，疾病负担沉重。在补体抑制剂可及的情况下，临床应首选补体抑制剂，以改善血液学指标，防治并发症，延长生存时间，改善生活质量。其中，口服补体B因子抑制剂伊普可泮已纳入医保，减轻了患者长期用药的经济压力，更多患者能够以可承受的价格享受到该药带来的获益，实现高质量生活，回归家庭和工作岗位。
最后，PNH作为一种慢性疾病，需要长期随访和监测。PNH患者应注重贫血、血栓、感染等症状的自我监测，并定期检测血常规、血清LDH和胆红素指标、肾功能、铁代谢指标、PNH克隆比例等9，以及时发现溶血、药物不良反应等，调整治疗方案。此外，PNH患者面临着血栓形成、肾损伤等并发症风险，及时识别和干预这些并发症，可进一步减少疾病对生活的负面影响。
徐双年 教授
陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）血液病中心 主任
血液病学博士，博士生导师、博士后合作导师
陆军科技英才、重庆市中青年医学高端人才、军队优秀专业技术人才一类岗位津贴、重庆青年名医
主要从事造血干细胞移植的循证与创新；复发难治血液病的个体化治疗；
中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员
中国抗癌协会血液病转化专委会委员
重庆市医学会血液学专委会副主任委员
重庆抗癌协会淋巴瘤专委会副主任委员
重庆抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
主持国家自然科学基金、军队、省部级课题多项，在Cell Metabolism, Blood，Leukemia、Theranostics等杂志发表SCI基础及临床论文40余篇; 参获重庆市科技进步一等奖1项, 中国医院协会科技进步一等奖1项，获校临床新技术新业务4项；获评国家基金委-林岛项目、全军优秀硕士学位论文。
裴莉 教授
陆军军医大学第一附属医院血液科 主任医师
中国老年医学会血液学分会老年综合评估诊疗委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会MDS和MPN专委会委员
重庆市医师协会血液科医师分会常委
重庆市医学会血液学分会 委员兼造血干细胞移植组副组长
重庆市医师协会血液学管理专委会委员
重庆市抗癌协会血液肿瘤专委会委员
嗜血细胞综合征中国专家联盟重庆市分中心理事
获得中国医院协会医院科技创新一等奖1项，重庆市科技进步一等奖1项。
参考文献：
1.中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症克隆筛查及补体抑制剂治疗监测中国专家共识（2024年版）[J]. 中华血液学杂志,2024,45(02)：109-114.
2.Harboe M, et al. The quantitative role of alternative pathway amplification in classical pathway induced terminal complement activation. Clin Exp Immunol. 2004 Dec;138(3):439-46.
3.Dingli D, et al. The burden of illness in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria receiving treatment with the C5-inhibitors eculizumab or ravulizumab: results from a US patient survey. Ann Hematol. 2022 Feb;101(2):251-263.
4.Hillmen P, et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2006 Sep 21;355(12):1233-43.
5.陈苗,杨辰,刘紫薇,等.阵发性睡眠性血红蛋白尿症多学科诊疗专家共识(2024)[J].协和医学杂志,2024,15(5):1011-1028.
6.de Latour RP, et al. Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2024 Mar 14;390(11):994-1008.
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8.Antonio M Risitano, et al. Oral Iptacopan Monotherapy Leads to Long-Term Improvements in Patient (Pt)-Reported Health-Related Quality of Life (HRQoL) and Investigator-Assessed Signs and Symptoms of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH): 48-Week (Wk) Results from the Phase III APPLY-PNH and APPOINT-PNH Trials. 2024 ASH. abstract 4079.
9.中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国指南（2024年版）. 中华血液学杂志. 2024,45(8):727-737.
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审批码FAB0035977-82465，有效期为2024-12-30至2025-12-30，资料过期，视同作废。
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