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如何跨越地域“鸿沟”，优化全球HER2阳性胃癌的治疗策略？

胃癌的众多分子亚型中，HER2阳性胃癌因其特殊的生物学行为和预后意义而备受关注。与HER2阴性肿瘤相比，HER2阳性往是预后不良的标志，并与患者的生存率降低密切相关。HER2阳性胃癌患者流行病学、病理特征、治疗策略更是因地区而异。近期，一项名为HER2+ GASTA的真实世界研究[1]深入分析了东亚地区（韩国、中国、中国台湾、中国香港）HER2阳性胃癌患者的病理特征、治疗模式及生存获益，其成果不仅增进了对该亚型疾病的理解，还揭示了随着新型抗HER2抗体偶联药物（HER2 ADC）的问世，正引领着一场全球治疗格局前所未有的变革。

HER2阳性胃癌的流行病学差异

据 ToGA研究[2]数据显示，在全球3803例胃癌患者中，HER2表达的总体阳性率高达22.1%。另一项大型的HER-EAGLE流行病学研究[3]数据显示，在全球8个国家4920份样本中，HER2阳性胃癌的总体阳性率为14.2%。其中，法国HER2阳性率最高，达20.2%，而中国整体阳性率为12%，韩国阳性率为13.8%。这些差异可能与地域、遗传、环境等多种因素有关。尽管东亚地区HER2阳性率相对更低，但其胃癌高发[4]；相反，欧美地区尽管胃癌总体发病率较低，HER2阳性胃癌的占比却相对较高，这提示我们无论在哪个国家或地区，针对胃癌的抗HER2治疗都显得尤为重要。

HER2阳性胃癌患者病理特征的差异

HER2+ GASTA研究 [1] 显示， 在东亚地区，HER2阳性胃癌患者呈现出年轻化的趋势，平均年龄仅为62岁，且男性患者占据了较高的比例。从病理类型来看，胃腺癌的占比高达85.7%，且76.1%的患者在初诊时往往已处于晚期阶段。在转移部位方面，以淋巴结、肝脏和腹膜最为常见。但是患者的体能状态相对较好，ECOG/PS评分0-1分的患者占比高达94.8%，这为治疗提供了一定的有利条件。

转而观察欧美地区[5-6]，患者的中位年龄略高，介于65-67岁之间，男性患者同样占据较高比例。然而，在病理类型上，胃食管交界处腺癌占比达到了57.4%。与东亚地区相似，欧美地区的患者在初诊时也大多处于晚期阶段，占比高达81.8%。在体能状态方面，虽然ECOG/PS评分0-1分的患者占比相对更低 大约88%，表明大多数患者仍具备接受治疗的身体条件。

从上述对比中可以看出，无论是东亚地区还是欧美地区，HER2阳性胃癌患者在初诊时处于晚期阶段的比例都相当高，这无疑增加了治疗的难度和挑战，且针对晚期患者的有效治疗手段研发与优化显得尤为重要。

HER2阳性胃癌主要治疗策略的地域性差异

治疗持续时间与线数对比：首先，东亚地区患者从一线到四线的治疗时间，分别为6.3个月、3.6个月、2.3个月和1.8个月，且所有患者均接受了≥2线的治疗方式[1] 。相比之下，欧美地区的患者在中位一线、二线、三线治疗时间上的数据为6.3-6.4个月、2.8个月、2.3个月 [5-6] ，且接受后线治疗的比例较低，仅33.3%的患者接受二线治疗，6.6%的患者接受三线治疗 [5] 。这一数据表示，欧美地区患者后线治疗率更低，也意味着其接受新型疗法，如抗HER2 ADC药物的机会可能更少。

不同线数的主要治疗策略差异：

  • 一线：虽然全球范围内都推荐HER2靶向单克隆抗体联合化疗作为一线治疗的标准选择，但具体的联合方案却因地制宜。HER2+ GASTA研究显示[1]，在东亚地区，有61%的患者倾向于使用HER2靶向单克隆抗体+化疗作为一线治疗方案、18.3%选择双药化疗方案、8.7%则使用HER2靶向单克隆抗体+化疗+免疫治疗的方案（前三种治疗方案）[1]。其中，中国一线使用HER2靶向单克隆抗体的患者比例高达68.6%，另外已有0.7%的中国患者在一线尝试使用抗HER2ADC药物。在欧美地区，一项基于英国国家癌症登记系统（CAS）的研究[6]显示，54.9%的患者倾向于在一线使用曲妥珠单抗+卡培他滨+顺铂治疗。另一项美国的研究[7]则显示，70%患者在一线使用曲妥珠单抗±化疗±免疫治疗、18%患者为单纯化疗、7%患者则为免疫治疗。总之，中国一线治疗已有抗HER2 ADC药物的使用，而在同时期开展的美国研究中均未提及HER2 ADC在一线治疗的应用。

  • 二线：在二线治疗中，东亚地区HER2靶向单克隆抗体+化疗比例仍然最高，达 23.9%，还有20.2%的患者使用化疗+抗血管生成靶向治疗、12.9%使用单药化疗方案[1]。然而，在中国，二线使用HER2靶向单克隆抗体的患者仍多达43.8%，且使用HER2ADC药物治疗比例高达21.2%[4]。相比之下，欧美地区在二线治疗阶段，治疗方案的选择变得更加有限，主要集中在紫杉烷类药物（如紫杉醇）和伊立替康上。其中，紫杉醇作为二线治疗最常用的方案，占比达36.4%[5]。总之，抗HER2 ADC药物在中国HER2阳性晚期胃癌中的应用更前线，这一趋势可能与中国在抗HER2 ADC药物临床开发方面的丰富经验和多样选择密切相关。

  • 三线：在三线治疗中，东亚地区的治疗选择更加多样化，包括23.5%和15.5%的患者使用单、双药化疗治疗，11.7%使用抗HER2 ADC药物治疗[1]。特别是在中国，有高达31.6%的患者在三线治疗中使用抗HER2 ADC药物治疗，其次为25.3%的患者使用HER2靶向单克隆抗体。而在欧美地区，则仍以化疗为主，氟尿嘧啶+伊立替康是最常见的方案（19.1%）[5]。这一数据进一步凸显了中国与欧美地区在HER2阳性胃癌后线治疗策略上的差异。

HER2阳性胃癌在不同治疗策略下的生存差异分析

基于上述的主要治疗策略地域差异分析得知，在东亚地区，特别是中国，患者接受HER2靶向治疗的比例较高，且新型抗HER2 ADC药物的使用比例也显著高于欧美地区。这种高比例、多线数的HER2靶向治疗策略与患者的生存获益紧密相关。

HER2+ GASTA研究 [1] 的数据为这一观点提供了有力的支撑。在东亚地区，患者接受HER2靶向治疗的比例较高，且新型抗HER2 ADC药物的使用也更为普遍。所有接受一线HER2靶向单克隆抗体+化疗的患者中位总生存期（OS）为29.5个月[95% CI：26.1，33.7]，其中，中国患者的中位OS虽因较高比例的失访而未达（NR），但在生存曲线中表现优异，这可能与后线治疗中HER2靶向治疗的充分应用有关。另一方面，HER2+GASTA研究还显示，使用两种以上不同机制类型（包括HER2靶向单克隆抗体、抗HER2 ADC药物及HER2小分子TKI药物）的HER2靶向治疗的患者比仅使用一种HER2靶向治疗的患者的中位OS更长（分别为43.3个月和29.0个月，P=0.0090）。这一显著的数据差异，充分展示了新型机制抗HER2治疗，特别是抗HER2 ADC药物的使用在提升患者生存方面的重要作用。

相比之下，欧美地区HER2阳性胃癌患者的生存状况则显得较为严峻。研究显示 [5] ，欧美地区患者一线治疗的中位OS仅为11.8个月，远低于东亚地区的水平。随着治疗线数的增加，患者的生存时间也呈现出逐渐缩短的趋势，二线、三线的中位OS低至6.1个月和5.9个月。这种生存获益的明显差异，不仅与一线治疗的效果有关，还可能与后线治疗率以及HER2靶向治疗的比例密切相关。在欧美地区，由于抗HER2 ADC药物的应用不如东亚地区广泛，导致后线治疗中患者接受HER2靶向治疗的机会减少，进而影响了患者的整体生存状况。

专家点评

首先，鉴于HER2阳性胃癌患者通常预后较差，且对特定治疗方案的反应更为敏感，HER2检测对于指导HER2阳性胃癌的治疗策略起到了至关重要的作用。在中国，《胃癌胃镜活检标本HER-2检测中国专家共识（2023版）》[8]和《2023 CSCO胃癌诊疗指南》[9]等指南已明确强调，所有经病理诊断证实为胃腺癌的病例均有必要进行HER2检测，这对于筛选潜在抗HER2靶向治疗获益的胃癌人群具有重要的临床意义。另一方面，液体活检作为一种新兴的检测技术，在HER2阳性胃癌的治疗过程中，液体活检可以作为组织活检的有效补充，并允许动态监测治疗反应和预测复发风险，从而帮助医生制定出更加科学合理的治疗策略[10]。

回顾2020年之前的治疗模式，HER2阳性胃癌的一线治疗主要依赖于化疗联合HER2靶向单克隆抗体，然而在二线及后线治疗中缺乏抗HER2治疗，主要依赖于紫杉醇单药（二线治疗）和单药化疗或免疫（三线）为主[10]。随着病情的进展，治疗的难度显著增加，患者迫切需要更多的后线治疗选择。所幸，新型HER2药物的不断涌现，例如新型ADC药物、双特异性抗体等等，这些不同作用机制药物的出现，打破了HER2阳性胃癌患者后线治疗缺乏靶向治疗的困境。如今，HER2靶点已不仅仅局限于一线治疗，而是在胃癌的全程治疗中发挥着越来越重要的作用，真正实现了从一线到后线的跨越，让HER2阳性胃癌患者实现了更长的生存期和更好的生活质量。

其中，这几年随着新型抗HER2 ADC药物的广泛应用，（T-DXd：于2020年在日本获批用于3线及以上治疗，2021年在美国FDA获批用于2线及以上治疗，2024年在中国获批用于3线及以上治疗；RC48：2021年在中国获批用于3线及以上治疗），HER2阳性胃癌患者的治疗格局已全面革新，新型抗HER2 ADC药物卓越的治疗效果已经得到了全球范围内的认可。在东亚地区，特别是在中国，近年来新型抗HER2 ADC药物已经成为HER2阳性胃癌患者后线治疗的重要选择。与其他国家/地区相比，中国在抗HER2靶向治疗方面展现出了独特的特点：不仅使用抗HER2 ADC药物的比例显著较高，而且这些药物的应用更加前线化，这为患者带来了更佳的生存获益。HER2+GASTA研究[1]还显示，使用两种以上不同机制类型的HER2靶向治疗的患者，其生存时间显著长于仅使用一种HER2靶向治疗的患者。这表明，通过序贯使用多种不同作用机制的HER2靶向药物，特别是新型抗HER2 ADC药物完全区隔于传统抗体的新型机制在肿瘤治疗中具有重要的价值和意义，不仅提高了患者的治疗效果和生活质量，还推动了肿瘤治疗领域的发展和创新。

综上所述，通过不断优化治疗策略、提高HER2检测的准确性和普及率，以及引入更多新型抗HER2药物，我们可以期待在未来实现更好的治疗效果和患者生存获益。然而，要实现这一目标，还需要克服许多挑战。不同地区在医疗资源、治疗理念以及患者依从性等方面的差异也需要通过跨区域合作来逐步缩小。只有通过共同努力，才能打破地域限制，实现全球胃癌治疗策略的殊途同归，为更多患者带来生存的希望和生活的质量提升。

专家简介

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顾康生 教授

  • 肿瘤学博士, 二级教授, 一级主任医师, 肿瘤学博士生导师，博士后合作导师

  • 安徽医科大学第一附属医院肿瘤科主任，肿瘤学教研室主任，安徽省“江淮名医“

  • 中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会委员

  • 中国医师协会肿瘤医师分会常务委员

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事

  • 长三角肿瘤专科联盟副会长

  • 中国抗癌协会化疗专业委员会常委

  • 中国抗癌协会分子靶向专业委员会常委

  • 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委

  • 中国抗癌协会多原发和不明原因肿瘤专委会常委

  • CSCO 肝癌、结直肠癌、胆道肿瘤、恶性黑色素瘤、罕见肿瘤专业委员会常委

  • 中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员

  • 国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专委会委员

  • 中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员

  • 中国老年医学会肿瘤分会委员

  • 安徽省肿瘤内科学会主任委员

  • 安徽省抗癌协会副理事长

  • 安徽省肿瘤学会副主任委

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参考文献：

[1].Oh D Y, Yeo W, Chen J S, et al. 182P Real-world treatment (Tx) patterns in patients (pts) with HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (HER2+ aGC/GEJC) in East Asia (HER2+ GASTA)[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S1475.

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CN-20241230-00001 有效期：2026-12-30

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