放射性肠炎（Radiation Enteritis, RE）是一种由放射治疗引起的严重肠道并发症，常见于腹盆腔癌症治疗过程中。虽然放疗是有效的癌症治疗手段，但其副作用，尤其是对正常肠组织的损伤一直是临床上的难题。放射线诱导的过量活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）是导致肠道损伤的主要原因之一。尽管抗氧化剂在理论上可以减轻这种损伤，但直接应用抗氧化剂存在生物利用度低和副作用大的问题。因此，如何有效清除 ROS 并预防放射性肠炎，成为当前研究领域亟待解决的问题。
活体细菌在生物药、保健品、食品中的应用越来越广泛，益生菌在疾病发病和治疗中的作用正不断被揭示。合成生物学使益生菌能够作为各种有效载荷或基因回路的优秀载体，用于制备活体生物药（Live Biotherapeutic Products, LBPs），从而发挥治疗效果。大肠杆菌 Nissle 1917（EcN）是一种广泛使用的益生菌底盘，经过基因工程改造，可实现显著的治疗效果，但目前尚未有工程益生菌用于放射性疾病治疗的报道。
近日，来自北京放射医学研究所的金义光/袁伯川团队通过合成生物技术改造了 EcN，命名为 AAEcN，该工程益生菌过表达超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT），且在菌体表面自组装形成肠粘附菌毛，通过肠滞留并持续清除过量 ROS 防治 RE，为放射性疾病治疗带来了新突破。相关研究题为“A bioadhesive antioxidase-overexpressed probiotic prevents radiation enteritis by scavenging the excess reactive oxygen species”，发表于 Free Radical Biology and Medicine 期刊。
研究团队选择生物安全性好且广泛使用的益生菌——EcN 作为底盘，通过 CRISPR/Cas9 技术敲除其隐秘质粒 pMUT1/2、thyA、csg 构建无隐秘质粒、营养缺陷、菌毛缺失菌株，以便于基因工程化、实现生物安全控制、避免原生菌毛干扰。将肠三叶因子肽（TFF3）与菌毛蛋白 CsgA 基因融合并转入底盘菌，经诱导后的工程菌肠粘附菌毛增加、肠道定植能力增强，单次口服给菌后实现了长达 2 周的小鼠肠道定植，有助于稳定发挥工程菌药效。
随后，通过分子生物学技术构建了组成型过表达 SOD 和 CAT 的基因表达盒，这两种酶具有高效的 ROS 清除能力，将其敲入EcN基因组中，获得了过表达抗氧化酶的工程菌。与野生型 EcN 相比，工程菌对 O2•− 和 H2O2 的清除效率分别提高 3 倍和 5 倍，能够迅速清除辐射诱导的细胞内 ROS。
在 13 Gy γ 射线腹部照射小鼠模型中，仅单次口服给予 AAEcN 即可显著减轻小肠、结肠和脾脏的辐射损伤，降低肠组织中的 ROS 水平。同时，AAEcN 还恢复了促炎和抗炎细胞因子的平衡，促进了肠道干细胞和脾脏造血干细胞的增殖，并抑制了肠上皮细胞的凋亡。
本研究的创新点在于利用益生菌作为抗氧化酶的载体，解决了传统抗氧化剂生物利用度低和副作用大的问题。AAEcN 不仅能够高效清除 ROS，还能通过延长肠道滞留时间，持续发挥抗氧化作用，为放射性肠炎的预防和治疗提供了新的思路。该研究为开发益生菌作为抗氧化酶载体用于放射性肠炎的细菌疗法奠定了实验基础，具有重要的临床应用前景。未来，这种新型益生菌有望成为癌症患者放射治疗中的辅助治疗手段，减少放射性肠炎的发生，提高患者的生活质量。总之，本研究不仅在理论上为 ROS 清除提供了新方法，也为临床实践提供了潜在的治疗策略，具有重要的科学意义和应用价值。
参考文献：
1. Ke Wang, Bochuan Yuan, Feng Zhang, et al. A bioadhesive antioxidase-overexpressed probiotic prevents radiation enteritis by scavenging the excess reactive oxygen species. Free Radical Bio Med, 2025, 227: 485-498.
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