肝转移新机制！西安交通大学发文：癌症肝转移的潜在治疗策略|单核|巨噬细胞|癌症|癌细胞|肝转移|肿瘤细胞|西安交通大学

【导读】肝转移是癌症相关死亡的主要原因。在转移过程中，循环癌细胞很难通过狭窄的毛细血管，从而导致细胞核变形。然而，细胞核变形及其潜在机制对转移的影响仍需进一步研究。

12月31日，西安交通大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Mechanical Force-Induced cGAS Activation in Carcinoma Cells Facilitates Splenocytes into Liver to Drive Metastasis”，本研究中，研究表明机械力诱导的核变形通过激活 cGAS-STING 通路加剧了肝转移，该通路促进了脾细胞向肝脏的浸润。尤其是，抑制 cGAS 的活性以及阻断脾细胞向肝脏迁移均能有效改善肝转移。总体而言，这些发现揭示了机械力诱导的核变形通过调节脾细胞向肝脏的浸润而加剧肝转移的机制，并支持将靶向 cGAS 和阻断脾细胞募集作为肝转移的潜在治疗策略。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202401127

背景信息

转移是恶性肿瘤的主要特征，是导致癌症相关死亡的主要原因，也是肿瘤细胞从原发肿瘤部位扩散到远处部位的过程。肝脏是转移最常见的器官，例如黑色素瘤、胰腺癌和结直肠癌向肝脏转移率很高。病理学和解剖学的研究表明，这些癌症从原发部位转移到肝脏主要是通过门静脉系统。尽管这种转移倾向反映了循环肿瘤细胞的机械性捕获，但肝转移依赖于形成支持癌细胞定植和生长的促转移微环境。由于通过门静脉血流的癌细胞代表了在肝脏定植的初始状态，阻断定植进程可能潜在地中断肝转移的途径。

复杂的转移级联过程可以简化为两个主要阶段：迁移阶段和定植阶段。在受限的环境中迁移会对细胞核造成相当大的机械应力，并导致不同的结果。轻度的核变形会引发核膜（NE）的张力，并促进通过核孔的输入/输出。中度的核变形会导致核膜暂时破裂，从而使得核质与细胞质之间发生不受控制的交换，随后基因组 DNA 暴露于细胞质中，导致 DNA 损伤以及cGAS的激活，这是一种细胞质 DNA 传感器。重度的核变形通常会导致核膜破裂和细胞死亡，这可能是癌细胞转移过程效率极低的原因。机械力导致的获得性 DNA 损伤会增加癌细胞的基因组不稳定性，但 cGAS 激活在癌细胞转移中是否发挥关键作用是一个激动人心且不可避免的问题。

核变形癌细胞促进 VHPV 转移中的单核细胞/巨噬细胞浸润

研究人员利用光转换型 KikGR 转基因小鼠，在 VHPV 转移模型中通过活体成像追踪脾细胞在肝脏中的情况。在对照小鼠肝脏中观察到了光转换型 KikRed 脾细胞，而癌细胞侵袭导致肝脏中光转换型 KikRed 脾细胞浸润增加。进一步分析表明，尽管脾淋巴细胞和中性粒细胞也能迁移到肝脏，但被癌细胞侵袭的肝脏中脾单核细胞/巨噬细胞的含量显著增加。这些数据为脾单核细胞/巨噬细胞向肝脏迁移并浸润以形成炎症微环境提供了证据。

为了验证脾细胞在肝转移中的作用，研究人员将 KikGreen+ CD11b+ 脾细胞输注给进行了脾切除和接种 B16 细胞 VHPV 的 C57BL/6 小鼠。与仅进行脾切除的小鼠相比，接受 KikGreen+ CD11b+ 脾细胞输注的小鼠表现出 Kikgreen+ 脾细胞在肝脏中的浸润，并加剧了肝转移。这些数据表明，核变形介导脾细胞（主要是脾单核细胞/巨噬细胞）在肝脏中的浸润，并加剧肝转移。

cGAS激活和脾细胞浸润对肝转移均至关重要

为了进一步探究脾细胞功能群在促进肝转移恶化中的作用，研究人员将 B16 细胞接种到小鼠的肝静脉门脉区。可是，脾切除术并未影响小鼠肝脏中髓样细胞的分布。然而，癌细胞侵袭显著增加了肝脏中髓样细胞的浸润，包括 CD11bhiLy6G+ 中性粒细胞、CD11blowF4/80hi 库普弗细胞和 CD11bhiF4/80low 单核细胞衍生的浸润性巨噬细胞。在癌细胞接种前进行脾切除术可减少肝脏中单核细胞衍生的浸润性巨噬细胞，但不影响中性粒细胞和库普弗细胞的数量。这些结果表明，脾脏输出的单核细胞/巨噬细胞对于加速癌细胞在肝脏中的定植至关重要。

cGAS的激活和脾细胞浸润对于肝转移都至关重要

此外，研究人员证实脾切除术不会影响通过 HPV 注射进入肝毛细血管的癌细胞分布。重要的是，与接受假手术并接种 B16 细胞的小鼠相比，进行脾切除术显著降低了肝脏转移性肿瘤负荷。在另一个小鼠肝癌细胞系 H22 接种的 VHPV 转移模型中也观察到了脾脏对肝脏转移的促进作用。尤其是，cGAS 抑制剂治疗显著改善了肝脏转移，而进行脾切除术并未进一步减轻这些小鼠的肝脏转移性肿瘤负荷。这些结果表明，cGAS 激活和脾细胞补充对于肝脏转移都是必不可少的。综上所述，这些数据表明癌细胞中cGAS的激活和脾单核/巨噬细胞对肝脏的补充都是加剧肝转移的必要因素。

结论

综上所述，本研究结果强调了机械力和脾细胞在肝转移中的作用，支持靶向机械传感器通路和阻断脾细胞募集作为肝转移的潜在治疗策略。

【参考资料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202401127

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