中标 100 项的热点：「细胞衰老」该如何研究|介导|免疫|巨噬细胞|炎症|线粒体|细胞衰老

近年来，细胞衰老研究作为国家自然科学基金的热点领域，众多项目获得了资助。

细胞衰老是细胞生命活动的一种天然的和不可逆的生物学状态，其中细胞失去其分裂和增殖的能力。这个现象与年龄增长、组织功能下降以及多种老年相关性疾病的发展紧密相关。

细胞衰老的生物学特征包括但不限于：

增殖能力的丧失：衰老细胞无法响应生长因子，导致其无法进行正常的细胞周期过程。
表型的改变：衰老细胞体积增大，形状变化，染色体和基因表达也会发生变化。
衰老相关的分泌表型（SASP）：衰老细胞会分泌多种炎症因子、生长因子和蛋白酶，这些分泌物可以影响周围细胞的功能，有时甚至促进肿瘤的形成。
基因稳定性的减少：随着年龄的增长，细胞的 DNA 修复机制变得不那么有效，从而增加了基因突变的风险。

细胞衰老与多种疾病的发生发展有密切的关系，例如：

癌症：衰老细胞的 SASP 可以促进邻近细胞的癌变过程，尤其是在细胞的基因监控机制已经受损的情况下。
神经退行性疾病：如阿尔茨海默病和帕金森病，与脑内衰老细胞的积累有关，这些细胞通过分泌炎症因子对神经细胞产生毒性作用。
心血管疾病：血管中的衰老细胞可能通过影响血管壁的弹性和修复机制来促进动脉粥样硬化的发展。

衰老相关的改变和治疗策略

细胞衰老现象受到科研界关注的主要原因包括：

老龄化社会的挑战：随着全球人口平均寿命的提高，老年相关疾病也日益增多。研究细胞衰老可以帮助我们理解这些疾病的发生机理，从而开发出有效的治疗和预防策略。
治疗潜力：通过瞄准衰老过程中的关键分子和通路，可能开发出延缓衰老或逆转衰老过程的干预方法，从而增加健康寿命。
生物标志物的开发：衰老细胞的生物标志物可以用于评估某些治疗方法的效果，例如抗衰老疗法或癌症治疗的反应。
通过综合研究细胞衰老的机制和其对疾病进程的影响，能够更好地解决老龄化带来的健康问题，以及开发出新的治疗方法，提高生活质量。

下面来看几篇高分文献的研究：

1. Immunity｜Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging

衰老细胞在器官和组织中的积累是衰老的标志，已知会导致与年龄有关的疾病。尽管已知与衰老相关的免疫功能障碍或免疫衰老有助于这一过程，但潜在的机制仍然难以捉摸。在这里，我们报告说 2 型细胞因子信号缺陷加速衰老，相反，白细胞介素-4（IL-4）-STAT6 通路保护巨噬细胞免于衰老。从机制上讲，激活的 STAT6 通过同源重组和 Fanconi 贫血途径促进参与 DNA 修复的基因的表达。相反，STAT6 缺陷诱导核 DNA 释放到细胞质中，以促进组织炎症和生物体衰老。重要的是，我们证明 IL-4 治疗可以防止巨噬细胞衰老，并改善老年小鼠的健康寿命，其程度与 senolytic 治疗相当，并且在组合时具有进一步的附加效应。总之，我们的研究结果支持 2 型细胞因子信号传导保护巨噬细胞免受衰老的影响，从而具有改善健康衰老的治疗潜力。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38262419/

2. Developmental Cell｜D-Mannose reduces cellular senescence and NLRP3/GasderminD/IL-1β-driven pyroptotic uroepithelial cell shedding in the murine bladder

衰老是疾病的危险因素，通过增加对感染的易感性、维持体内平衡的能力下降、对抗压力的效率低下以及再生能力下降。多种疾病，包括尿路感染（UTI），随着年龄的增长而更加普遍; 然而，衰老对尿路粘膜影响的机制以及衰老与疾病之间的相关性仍然知之甚少。在这里，我们表明，相对于年轻（8-12 周）小鼠，老年（18-24 个月）雌性小鼠的尿路上皮积累了大的溶酶体，酸性磷酸酶活性降低，老年尿路上皮中的整体自噬通量降低，表明细胞稳态受损。老化的膀胱还表现出活性氧（ROS）的基础积累和抑制的氧化还原反应，这意味着氧化应激加剧。

此外，我们在老年尿路上皮中鉴定出典型的衰老相关分泌表型（SASP），以及持续的 NLRP3 炎症小体和 Gasdermin-D 依赖性焦亡细胞死亡。因此，老年小鼠会慢性脱落尿路上皮细胞，进一步加剧与年龄相关的尿路上皮功能障碍。感染尿路致病性大肠杆菌后，老年小鼠的细菌储存库增加，更容易发生自发性复发性尿路感染。最后，我们发现用 D-甘露糖（一种天然生物活性单糖）处理可以挽救自噬通量，逆转 SASP，并减轻 ROS 和 NLRP3 / Gasdermin/白细胞介素（IL）-1β 驱动的老年小鼠焦亡上皮细胞脱落。

总的来说，我们的研究结果表明，正常衰老会影响膀胱生理机能，仅衰老就会增加基线细胞应激和对感染的易感性，并表明补充甘露糖可以作为对抗与年龄相关的尿路上皮功能障碍的治疗药物。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101412/

3. Journal of Advanced Research｜DNA hypomethylation-mediated upregulation of GADD45B facilitates airway inflammation and epithelial cell senescence in COPD

介绍：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种异质性疾病，通常以慢性气道炎症为特征，新出现的证据表明细胞衰老相关的肺衰老的驱动作用。加速的肺衰老和炎症相互加强，形成一个有害的循环，导致疾病进展。据报道，生长停滞和 DNA 损伤诱导（GADD45）家族涉及多种生物过程，包括炎症和衰老。然而，GADD45 家族在 COPD 中的作用仍然难以捉摸。

目标：探讨 GADD45 家族在 COPD 发病机制中的作用及机制。

方法：通过生物信息学分析结合临床标本检测来评估 GADD45 家族的表达。通过构建 siRNA 转染或过表达慢病毒感染的细胞模型和 Gadd45b 敲除的动物模型，研究了 GADD45B 对炎症和衰老的影响。进行靶向亚硫酸氢盐测序以探究 DNA 甲基化对 COPD GADD45B 表达的影响。

结果：慢性阻塞性肺病患者 GADD45B 表达显著增加，与肺功能密切相关，而其他家庭成员则无变化。在暴露于香烟烟雾（CS）的小鼠和用 CS 提取物处理的 HBE 细胞中也证实了 GADD45B 上调。此外，涉及 HBE 细胞中 GADD45B 表达双向调节的实验进一步证实了其在炎症反应和细胞衰老中的积极调节作用。在机制上，GADD45B 促进的炎症由 p38 磷酸化直接介导，而 GADD45B 与 FOS 相互作用，以 p38 磷酸化非依赖性方式促进细胞衰老。此外，Gadd45b 缺乏症显着缓解了 CS 暴露小鼠的肺部炎症和衰老，并改善了肺气肿和肺功能。最终，体内和体外实验表明，GADD45B 过表达部分是由 CS 诱导的 DNA 低甲基化介导的。

结论：我们的研究结果揭示了 GADD45B 对慢性阻塞性肺病发病机制的影响，从而为临床干预提供了一个有希望的靶点。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38342401/

4. Bone Research｜Age-related secretion of grancalcin by macrophages induces skeletal stem/progenitor cell senescence during fracture healing

骨骼干/祖细胞（SSPC）衰老是随着年龄增长而骨再生潜力下降的主要原因，但 SSPC 衰老的原因尚不清楚。在这项研究中，我们发现老茧中的巨噬细胞在衰老过程中分泌包括颗粒钙素（GCA）在内的促生因子，从而触发 SSPC 衰老并损害骨折愈合。在年轻小鼠中局部注射人 rGCA 诱导 SSPC 衰老和延迟骨折修复。单核细胞/巨噬细胞中 Gca 的基因缺失足以使老年小鼠的骨折修复恢复活力并缓解 SSPC 衰老。

从机制上讲，GCA 与 Plexin-B2 受体结合并激活 Arg2 介导的线粒体功能障碍，导致细胞衰老。SSPC 中 Plxnb2 的耗竭损害了骨折愈合。GCA 中和抗体的施用增强了老年小鼠的骨折愈合。因此，我们的研究表明，老茧内的衰老巨噬细胞分泌 GCA 以触发 SSPC 继发性衰老，而 GCA 中和代表了老年人不愈合或延迟愈合的有前途的治疗方法。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38267422/

5. Journal of Nanobiotechnology｜Nanoplastics causes heart aging/myocardial cell senescence through the Ca2+/mtDNA/cGAS-STING signaling cascade

背景：纳米塑料（NPs）现在是一类新的污染物，广泛存在于土壤、大气、淡水和海洋环境中。纳米塑料可以迅速穿透细胞膜，在人体组织和器官中积聚，从而对人类健康构成潜在威胁。心脏是身体的主要动力来源。但到目前为止，长期接触纳米塑料对心脏的毒理学影响尚未显现。

结果：我们在体外和体内模型中评估了长期暴露纳米塑料对心脏细胞/组织的影响。此外，我们探讨了纳米塑料暴露导致心肌细胞衰老的分子机制。采用免疫组化、间接免疫荧光和 ELISA 检测纳米塑料对心脏衰老的影响。我们发现，纳米塑料能够通过体内的一系列生化测定诱导显着的心脏衰老。在体外，研究了纳米塑料对心细胞的影响，发现纳米塑料能够及时和剂量依赖性地内化到心肌细胞中。进一步的生化分析表明，纳米塑料通过检测一系列衰老标志物分子诱导心肌细胞衰老。分子机理研究表明，纳米塑料可能通过诱导氧化应激引起线粒体不稳定，导致 mtDNA 从线粒体泄漏到细胞质中，进而细胞质定位的 mt-DNA 激活 cGAS-STING 信号通路并促进炎症反应，最终诱导心肌细胞衰老。

结论：在这项工作中，我们发现纳米塑料暴露会导致心脏过早衰老。目前的研究还揭示了纳米塑料诱导心肌细胞衰老的分子机制。这项研究为进一步研究纳米塑料暴露对心脏的潜在危害奠定了基础。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38448951 /

综上所述，细胞衰老研究可以通过解析细胞衰老的分子机制、探究与衰老相关的信号通路以及衰老细胞对周围微环境的影响来进行。这包括研究衰老细胞的增殖停滞、基因表达变化、DNA 损伤响应和衰老相关分泌表型（SASP）。此外，利用基因编辑技术、生物信息学和体外细胞模型等工具，可以研究特定信号通路如何调控细胞衰老，并探索潜在的抗衰老治疗策略。这些研究有助于开发新的治疗方法，以延缓衰老进程和治疗相关疾病。

2024 年度国自然医学部 50 大科研热点中标数统计如下：