国家杰青、化学化工学院院长，连发Nature子刊、Sci. Adv.、PNAS、JACS！|pnas|余辉|化学|化工学院|探针|纳米

张晓兵教授

张晓兵，男，汉族，1971年8月生，中共党员，研究生学历，理学博士，教授，博士生导师。1989-1993，湖南大学有机化工学士；1995-1998，湖南大学有机化学硕士；1998-2001 ，湖南大学分析化学博士。2001年获分析化学博士学位后留校任教。2003-2005年在法国里昂高等师范学校、瑞典皇家工学院从事生物有机化学方向博士后研究，2005年3月加入湖南大学化学生物传感与计量学国家重点实验室，2006年起任湖南大学教授。2017年-2024年，湖南大学科学技术研究院副院长（主持工作）（-2018.10）、化学化工学院院长（2018.10-）、化学生物传感与计量学国家重点实验室副主任（兼）（2022.3-）。2024年5月至今，湖南大学校长助理、化学化工学院院长、化学生物传感与计量学国家重点实验室副主任（兼）。

张教授所带领的课题组围绕荧光探针性能调控与生物成像应用，发展了普适性分子结构调控新思路，拓展了经典荧光识别单元新功能；针对复杂体系信号转换新需求，发展了高稳定性光学探针设计新原理和基于多能复合探针的精准成像新方法，弥补了单靶标/单模成像的局限性。他曾获长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者，国家“万人计划”科技创新领军人才，中国化学会会士；以第一完成人身份获2020年国家自然科学二等奖，2018年教育部自然科学一等奖及湖南省自然科学一等奖，入选爱思唯尔2017-2023年中国高被引学者；2010年至今主持包括国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重大项目课题等项目10余项，发表通讯作者SCI源刊论文200余篇，包括Nat Mater，Nat Biomed Eng，Nature photon, PNAS，JACS，Angew Chem等40多篇。在此，我们汇总了张教授团队的代表性论文与大家一起分享，内容如下，

Nat. Mater.：纳米侦探--揭秘体内一氧化氮的磁共振影像

随着分子成像技术的进步，尤其是磁共振成像（MRI）因其高空间分辨率和深度组织穿透能力而成为研究生物过程和疾病状态的重要工具。一氧化氮（NO）作为一种关键的信号分子，在生理和病理过程中扮演着多面性的角色，但其瞬态特性和生物环境的复杂性使得体内测量NO成为一个挑战。纳米技术的发展为生物医学成像领域带来了革命性的变化，纳米探针能够提供更高的灵敏度和特异性，使得在分子和细胞水平上检测生物标志物成为可能。这些探针可以设计成对特定分子或环境变化有响应，从而在成像时提供更准确的诊断信息。在临床环境中，对NO的精确量化对于阐明其在多种疾病中的作用至关重要，这对于开发靶向治疗和评估治疗效果尤为重要。传统的NO检测方法存在局限性，因此，开发新型的纳米探针，特别是能够响应NO并改变MRI信号的探针，对于提高NO成像的灵敏度和特异性具有重要意义。随着个性化医疗和精准治疗的兴起，对能够实时监测疾病状态和治疗反应的成像工具的需求日益增加，NO响应型磁共振探针的开发为实时监测NO水平提供了可能，这对于评估治疗效果和优化治疗方案具有潜在价值。

湖南大学湖南大学宋国胜教授和张晓兵教授等人开发了一种新型NO响应型磁性探针（NRMP），它通过磁共振成像（MRI）技术实现了对NO的高灵敏度和选择性检测。这些探针由超顺磁性氧化铁纳米颗粒组成，通过NO敏感的可裂解链接器连接，并与聚乙二醇（PEG）结合以增强生物相容性。在没有NO的情况下，NRMP呈现负对比度，但当NO存在时，探针膨胀，导致纳米颗粒间距增加，减少了磁化率和磁偶极-磁偶极相互作用，从而延长了T2弛豫时间，增强了T2 MRI信号。因此，这种探针能够精确监测肿瘤模型中NO的动态变化，包括其在肿瘤进展、免疫反应和肿瘤相关巨噬细胞中的作用，同时也能识别肝脏病理变化。NRMP的非侵入性、高灵敏度和生物相容性为研究NO在疾病中的作用提供了新的策略，并可能在药物开发和治疗监测中发挥重要作用。

文献链接：

https://doi.org/10.1038/s41563-024-02054-0

Nat. Biomed. Eng.：揭秘超亮余辉纳米粒子在生物医学成像中的神奇之旅

在生物医学成像领域，随着分子成像技术的发展和精准医疗需求的增长，对于高灵敏度、高特异性的成像技术的需求日益增长。余辉发光材料在生物医学成像中具有潜在的应用价值，因为它们能够减少生物组织自荧光的干扰，从而提高信号与背景的比率（SBR）。然而，传统的余辉发光材料在生物成像中存在灵敏度低、光漂白严重等问题，限制了其应用。纳米技术的发展为生物医学成像带来了革命性的变化，纳米粒子可以作为载体，提高成像的精确性和深度。

在这项研究中，湖南大学张晓兵教授和宋国胜教授介绍了一种新型的基于三蒽衍（TAD）生物的纳米粒子，这种纳米粒子能够在极低功率的光照下发出超亮的余辉发光，为生物成像领域带来了革命性的进展。作者首先强调了TAD分子的电子富集特性，并发现TAD-NPs在白光照射停止后具有更强的余辉发光，其强度约为常用有机余辉纳米粒子的500倍。此外，研究证实了TAD-NPs在光照下产生超氧阴离子（O2•−），而黑暗中或仅光照条件下未产生O2•−。TAD-NPs的余辉发光持续时间超过60分钟，半衰期约为16分钟，远长于MEHPPV-NPs的6分钟。随着光照功率密度的增加，TAD-NPs的余辉发光强度逐渐增强，且在不同的光照时间下均表现出亮度的增加。此外，TAD-NPs的余辉发光强度与浓度呈线性相关，且在极低功率密度的光照下仍能产生明亮的余辉。此外，坐着还设计了由能够被granzyme B切割的肽序列（IEFD）与TAD-NPs荧光团和BHQ-3猝灭剂组成的新型探针TAD-BHQ，可通过afterglow resonance energy transfer (ARET)实现信号的“OFF”状态。当存在granzyme B时，肽序列被切割，减少了ARET，恢复了余辉发光，实现了“ON”状态。因此，该探针可用于实时监测化疗、放射治疗和免疫检查点阻断疗法后的免疫反应，为肿瘤的诊断和治疗评估提供了一种创新的成像工具。

文献链接：

https://doi.org/10.1038/s41551-024-01274-8

Nat. Biomed. Eng.：新型比值型MRI探针策略

磁共振成像（MRI）作为临床诊断的重要工具，因其高空间和时间分辨率、无创特性以及能够提供详细的软组织对比度而广泛应用于医学领域。随着MRI对比剂的发展，其诊断能力得到了进一步提升，使得分子影像学在特定生物标志物检测中的应用成为可能。然而，在活体系统中实现生物分析物的定量分析仍面临巨大挑战，主要由于难以区分由探针与靶标分析物反应激活产生的MRI信号与由探针在靶标部位积聚所产生的信号。传统的技术，如化学交换饱和转移（CEST）和比值反演弛豫率（r2/r1）方法，已尝试解决这一问题。尽管这些方法展示了潜力，但它们存在低内在灵敏度、探针浓度依赖性变化等问题，这些都限制了其在活体中的可靠定量应用。此外，许多方法需要超高磁场或仅限于特定分析物，这进一步限制了其广泛应用。

湖南大学宋国胜教授、张晓兵教授课题组和斯坦福大学医学院饶江宏教授等人提出了一种新的比值型MRI探针策略，利用磁化率依赖的磁共振调谐（Ms-dMRT）来提高灵敏度和定量精度。通过结合锰卟啉（Mn-porphyrin）和超顺磁性氧化铁纳米颗粒，他们设计了能够显著改变r2/r1弛豫率比值的探针，这种变化与分析物浓度相关，但不受探针浓度的影响。这种新方法大幅度扩展了比值响应的动态范围，灵敏度比传统的基于钆（Gd）的探针提高了超过10倍。此外，这些探针能够在活体中进行实时分子成像，为肿瘤微环境、药物引起的肝损伤等病理过程提供了重要的分子信息，且不受探针浓度变化的干扰。这一进展有望显著提升MRI在临床和研究中的分子诊断潜力。

文献链接：

https://doi.org/10.1038/s41551-024-01286-4

Nat.photon.：体内超声诱导发光分子成像

光学成像对于研究生物或病理过程和诊断疾病至关重要。然而，组织穿透性差限制了传统的光学成像。在本研究中，湖南大学谭蔚泓教授、张晓兵教授和宋国胜教授等人报道了一种成像技术，该技术使用超声波通过两步粒子内能量转换来激活发光分子或纳米颗粒。超声激活可以通过压电效应将机械波动转化为化学能，然后通过化学发光效应诱导发光。为此，作者将15种类型的发光分子转化为水溶性纳米颗粒，并展示了超声诱导发光成像的两种模式：一种在超声激发停止后实现延迟成像，另一种在超声波激发期间实现实时成像。在测试的纳米颗粒中，基于三蒽衍生物的纳米颗粒（TD NPs）在延迟超声诱导发光成像中表现出最高的发光强度。TD NP通过压电效应产生极化电荷，随后通过压电催化产生大量ROS。产生的ROS则进一步与TD分子反应，通过化学发光过程发射光子。因此，与H2O的声致发光相比，该成像模式的发光强度提高了2000倍。研究证明了该发光成像策略在皮下和原位肿瘤成像、淋巴结定位和腹膜转移肿瘤筛查中的适用性。此外，作者还设计了基于共振能量转移的分析物可激活发光探针，该探针可以评估药物诱导的肝毒性并区分药物治疗后肿瘤的反应性。研究希望上述技术将有助于进一步的临床前和临床应用，如活体动物组织病理学病变的研究、肿瘤的早期检测、生物分子的分析以及癌症治疗或预后的监测等。

文献链接：

https://www.nature.com/articles/s41566-024-01387-1

Nat. Commun.：原位有序自组装策略所形成的NIR-II-J-聚集体可用于体内成像和手术导航

J聚集是一种有效的波长扩展策略，被认为是构建NIR-II荧光团的一种很有前途的方法。然而，由于分子间相互作用较弱，传统的J聚集体在生物环境中很容易分解成单体。尽管添加外部载体可以帮助J聚集体稳定，但这种方法仍然存在高浓度依赖性，不适合于可激活探针的设计。

在此，湖南大学张晓兵教授等人通过将具有有序自组装结构的沉淀染料（HPQ）融合到简单的半菁共轭体系上，构建了一系列可活化、高稳定性的NIR-II-J-聚集体，这些聚集体克服了传统的J-聚集体的载体依赖性，可以在体内原位自组装。具体而言，本文通过合理利用沉淀荧光团2-（2'-羟基苯基）-4（3H）-喹唑啉酮的氢键和π-π相互作用，成功构建了无需外部载体辅助的高稳定性可活化NIR-II-J-聚集体。此外，通过将HPQ单元融合到简单半菁染料的共轭结构上，作者构建了一系列NIR-II-J-聚集体，其中HPQ -Zzh性能尤为突出。作者使用NIR-II-J-聚集体探针HPQ-Zzh-B实现了肿瘤的长期原位成像，并通过NIR-II成像导航实现了精确的肿瘤切除，成功减少肺转移现象。研究相信这一策略将推动可控NIR-II-J-聚集体和体内精确生物成像的发展。

文献链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-37586-7

Nat. Commun.：比率余辉发光纳米平台实现定量和分子成像

余辉发光是一种发生在光激发后的内部发光途径，在体内可实现无背景分子成像。但由于发光衰减与时间呈相关关系，这种成像的定量能力较差。此外，现有余辉材料还具有反应位点不足和存在惰性结构的问题，使得设计用于特定检测的可激活余辉探针仍存在巨大的挑战。

在此项研究中，湖南大学谭蔚泓院士、张晓兵教授、宋国胜教授等人提出了一种比率式余辉发光纳米平台（RAN），可用于定制各种可激活的余辉探针，并对特定分析物，如NO、ONOO− 或pH值进行定量和分子成像。具体而言，作者提出了一种全新的基于余辉的能量转移系统，称为“余辉共振能量转移”（ARET）。在ARET中，FRET的供体荧光团被无激发的余辉基底取代，因此共振能量转移发生在余辉基底（能量供体）和受体荧光团之间。激光辐照后，余辉基底产生激发态中间体（能量供体）以存储能量；然后，储存的能量被转移到能量受体上，从而可在辐照停止后发出另一个余辉。因此，可以通过对这两个（或更多）发光进行自校准来实现比率式余辉成像，可以有效地解决余辉衰减引起的问题。利用ARET策略，作者设计了一个通用比率式余辉纳米平台（RAN），通过自组装策略整合响应分子（NRM、ORM或PRM）、余辉基底（MEHPPV）、表面活性剂（F127）和余辉引发剂（TPP或BDP）可定制可激活的余辉探针。更重要的是，这些余辉探针不仅可以解决余辉强度的衰减问题并消除各种因素（例如激光功率、辐照时间和曝光时间）的干扰，还可以显著提高活体成像可靠性和信噪比（约1200倍），更有利于在生物系统中进行可靠的定量分析。作为概念证明，研究基于该平台设计了一种一氧化氮（NO）响应的比率余辉纳米探针RAN1。这种纳米探针可以监测肿瘤内NO（巨噬细胞极化的生物标志物）的波动，从而实时动态评估癌症免疫治疗的程度，为预测免疫治疗效果提供可靠的参数。

文献链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-29894-1

Sci. Adv.：氧化应激生物标志物触发型多路复合工具辅助诊断动脉粥样硬化

丙二醛（MDA）是脂质过氧化的产物，由于其与其他不稳定的氧化应激生物标志物（如过氧化氢和超氧阴离子）相比具有足够的稳定性，因此被认为是理想的氧化应激生物学标志物。动脉粥样硬化斑块内MDA水平升高可以共价修饰生物分子并形成新自身表位（MDA表位），导致斑块内氧化应激水平增加。此外，体内的MDA可以通过尿液排出，这表明尿液中的MDA可以作为全身氧化应激的指标之一。因此，斑块内和尿液MDA的动态和准确测量对于深入了解斑块特征以及氧化应激如何导致斑块进展和脆弱性至关重要。然而，目前使用硫代巴比妥酸（TBA）方法检测生物样品中MDA的方法因特异性低而受到阻碍。尽管色谱法可以提高TBA方法的特异性，但该过程很繁琐，无法在体内动态检测斑块内MDA。而荧光分子成像探针由于短波荧光发射（<560 nm）的强背景荧光和较差的组织穿透能力，大多数探针仅用于在细胞水平上对MDA进行成像。此外，如果这些探针用于体内MDA成像，那么血液中的MDA可能也会导致这些探针的非特异性激活，从而导致虚假信号和较差的可靠性。因此，到目前为止，仍然缺乏简单的工具来实时、具体和可靠地检测斑块内和尿液MDA，以评估动脉粥样硬化的斑块内和全身氧化应激。

在此，湖南大学张晓兵教授和宋国胜教授等人设计了一种包括两种功能（光声成像（PA）和尿液分析）的多路诊断工具，用于评估斑块内和尿液MDA。作者首先在半花青素荧光分子（NIR-1）上引入硝基以获得NIR-2及其衍生物NIR-3。随后，采用NIR-2作为PA支架，并以此设计了利用肼（NH2NH2）与NIR-2的苯甲酸偶联的MRM，作为第一个近红外MDA响应分子，其能实现酸解锁比率光声纳米探针以报告斑块内MDA，从而反映斑块负荷。结合这两种功能，这种多重诊断工具可以动态报告动脉粥样硬化小鼠在动脉粥样硬化进展、肺炎感染和药物治疗期间的斑块内和全身氧化应激水平，为动脉粥样硬化的辅助诊断提出了新的思路。

文献链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adh1037

Sci. Adv.：用于疾病精确成像的多价超分子荧光探针

光学成像是早期疾病检测和有效治疗计划的有力工具，但其准确性往往受到单核吞噬细胞系统（MPS）对成像材料摄取的影响。湖南大学张晓兵教授和袁林教授等人利用菁染料和β-环糊精聚合物之间的多价主客体相互作用开发了具有增强稳定性、光学和传输特性的超分子探针，以实现准确的体内成像。这些多价相互作用不仅确保了探针的稳定性，而且通过最大限度地减少非辐射衰变来提高荧光效率。上述自组装方法还有效地调节了探针尺寸和表面特性，使MPS清除得以避免，促进了延长的血液循环，从而提高了成像的信号与背景比。作者设计的有效性通过在急性肾损伤的早期诊断方面取得的重大进展以及在各种肿瘤模型上提供高对比度成像和精确的手术导航得到了证明。因此，作者认为上述策略不仅将光学成像材料推向临床转化，还建立了一个适用于多种成像方式的多功能平台。

文献链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp8719

PNAS：单颗粒旋转微流变学支持巨噬细胞发泡和抗动脉粥样硬化研究的病理分期

巨噬细胞衍生的泡沫细胞的形成已被公认为动脉粥样硬化疾病的病理标志。然而，病理进化动力学和潜在的调控机制在很大程度上仍然未知。在此，湖南大学张晓兵教授和熊斌副教授等人介绍了一种单颗粒旋转微流变学方法，通过探索溶酶体粘性特征在病理进化过程中的动态变化，用于巨噬细胞起泡的病理分期和抗动脉粥样硬化探索。该方法的原理涉及连续监测基于金纳米棒（AuNR）探针的微流变仪的平面外旋转引起的散射亮度波动，并随后确定旋转弛豫时间，以分析巨噬细胞溶酶体中的粘性特征。通过这种方法，作者证明了溶酶体粘性特征是一种强大的病理报告，并揭示了进化动力学背后的三个不同的病理阶段，这些阶段与NLRP3炎性体的病理阶段依赖性激活高度相关，涉及正反馈环。作者还验证了这种正反馈回路作为有前景的治疗靶点的潜力，并揭示了NLRP3炎性体靶向药物对动脉粥样硬化疾病的时间窗依赖性疗效。据作者介绍，巨噬细胞起泡的病理分期和NLRP3炎性小体的病理阶段依赖性激活涉及的正反馈机制尚未有报道。因此，这些发现为深入了解巨噬细胞发泡的进化特征和调控机制提供了见解，这有助于分析有效的治疗药物，以及在临床前研究中药物治疗动脉粥样硬化疾病的时间窗口。

文献链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2403740121

JACS：基于超氧阴离子介导余辉机制的水溶性两性染料实现肾衰小鼠检测

由于背景信号可以忽略不计，基于余辉材料的生物成像具有广阔的应用前景。然而，目前可用的余辉材料主要包括无机材料以及一些有机纳米粒子，由于不可忽视的代谢毒性甚至无机重金属的泄漏风险，这些材料很难转化为临床。尽管构建小有机分子可以解决这些障碍，但具有余辉能力的有机小分子极其稀缺，尤其是具有足够肾脏代谢能力的有机分子。

为了解决这些问题，湖南大学张晓兵教授等人设计了具有肾代谢能力和余辉发光的水溶性两性离子Cy5-NF，它依赖于超氧阴离子（O2•–，而不是1O2）和Cy5-NF之间的分子内级联反应来释放余辉发光。值得注意的是，与不同的参考造影剂相比，两性离子Cy5-NF不仅具有优异的余辉性能，而且具有快速的肾脏代谢率（半衰期，t1/2，约10分钟）和良好的生物相容性。与之前具有大尺寸的余辉纳米系统不同，两性离子Cy5-NF首次实现了水溶性肾脏代谢余辉造影剂的构建，在余辉成像中显示出比肾脏荧光成像更高的灵敏度和信号背景比。此外，两性离子Cy5-NF在肾功能衰竭小鼠中的肾脏保留时间更长（t1/2超过15分钟）。更重要的是，即使在严重肾功能衰竭的小鼠中，两性离子Cy5-NF也可以很快代谢（t1/2约25-30分钟），这大大提高了生物安全性。因此，作者乐观地认为，基于O2•–介导的余辉机制的水溶性两性离子Cy5-NF在临床应用中非常有前景，特别是对于快速检测肾功能衰竭来说。

文献链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c08579

来源：BioMed科技