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撰文：福建医科大学 YANG
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
近年来，干细胞技术的发展为糖尿病等慢性病的管理开辟了新的思路，例如，间充质干细胞通过调节免疫、保护胰岛及改善血糖等机制，为患者提供了除传统疗法外的创新选择，极大地增强了疾病控制与生活质量改善的希望。根据文献的数据，21名I型糖尿病患者接受了2次100万剂量间充质干细胞输注，并进行了为期一年的随访，结果证实，MSCs治疗是安全有效的，患者胰岛功能得到保护与恢复，长期血糖明显改善。此外，各项免疫及炎症指标显著改善。
在1型糖尿病（T1D）治疗领域，科学家们一直在寻求突破性疗法。作为一种自身免疫性疾病，T1D的核心问题在于患者的免疫系统错误地攻击并破坏胰岛β细胞，导致胰岛素分泌严重不足。
现有疗法虽然能够帮助患者维持血糖平衡，但无法阻止病情进展，也无法修复已受损的胰岛功能。因此，寻找新的治疗手段迫在眉睫。
△这则视频，给我们讲述了干细胞治疗糖尿病的成功案例，也给成千上万的糖尿病患者带来了新希望。
日期，一项最新的I/II期随机安慰剂对照临床试验[1]显示，间充质干细胞（MSCs）移植疗法在这一领域取得了革命性进展。结果证实，MSCs治疗T1D是安全有效的，患者胰岛功能得到保护与恢复，长期血糖明显改善。此外，各项免疫及炎症指标显著改善。
I型糖尿病的治疗难点
1型糖尿病的核心问题是患者的胰岛β细胞被自身免疫系统破坏，胰岛素分泌锐减，导致血糖失控。目前的治疗方法主要包括：
胰岛素注射：通过外源性补充胰岛素帮助患者控制血糖，但无法恢复胰岛功能，也不能阻止疾病进展。
胰岛移植：尽管能够暂时恢复部分胰岛功能，但供体稀缺、移植排斥及术后用药问题限制了其广泛应用。
上述方法均无法解决疾病根本问题，即抑制自身免疫攻击并修复胰岛β细胞。这使得开发能够调节免疫和促进胰岛修复的疗法成为研究热点。
图片来自文献[2]
间充质干细胞通过哪些途径改善糖尿病？
MSCs是一种多功能干细胞，具有免疫调节和组织修复能力，近年来在多种自身免疫性疾病治疗中显示出巨大潜力，这其中便包括1型糖尿病（T1D），其治疗T1D的可能机制包括以下几方面[2]：
间充质干细胞治疗I型糖尿病的机制
01. 调节免疫平衡：
MSCs通过分泌多种免疫调节因子（如TGF-β、IL-10），抑制过度活跃的T细胞，同时诱导调节性T细胞（Tregs）的生成。Tregs是免疫系统的“刹车”，能有效控制免疫攻击，保护胰岛β细胞免受破坏。
02. 改善胰岛微环境：
MSCs分泌的生长因子（如胰岛细胞生长因子-IGF和血管内皮生长因子-VEGF等）能够：刺激胰岛血管生成，增强胰岛组织供血；促进β细胞增殖和功能恢复。
03. 降低炎症反应：
MSCs通过抑制炎症因子（TNF-α、IL-6等）的表达与分泌，减轻了胰岛局部炎症反应，为胰岛功能恢复创造了理想条件。
04. 抗氧化与抗凋亡：
MSCs释放的抗氧化因子能够清除过量的活性氧（ROS），减少氧化应激对胰岛β细胞的损伤。此外，MSCs还能通过抗凋亡信号途径减少胰岛细胞的死亡。
临床实践：
输注2次间充质干细胞，1年以后效果仍持续
在这项I/II期临床试验中，研究者评估了自体MSCs移植对新诊断1型糖尿病（T1D）患者的安全性及有效性，尤其是其对胰岛功能的保护和恢复作用。
该项临床试验在经过严格的纳入及排除标准后，最终共有 21 名患者 （年龄：8 至 40 岁）参加了这项研究。参与者被随机分配在第0周和第3周接受剂量为每公斤体重 1 ×10＾ 6 自体来源的MSCs或安慰剂。
患者在首次输注后随访1年，以评估该疗法安全性和有效性。在此期间，患者在第 1、2 和 4 周以及第 2、3 、6、9 和 12 个月进行随访。
此外，患者在此期间进行了血糖自我监测 （每天至少 2 或 3 次）。评估安全性的指标包括与治疗相关的不良事件和低血糖发作。评估有效性的指标包括空腹血糖、C 肽、血清糖化血红蛋白 （HbA1c）水平变化、每日注射胰岛素剂量变化以及各项免疫及炎症指标的变化[1]。
图片来自文献[1]
该临床试验[1]在经过1年的随访后，21名患者均纳入了最终的分析。
研究结果令人振奋，在接受MSCs移植后，未发生严重不良反应，并显着减少了低血糖发作的次数。此外，MSCs 移植改善了糖化血红蛋白 （HbA1c）和C肽水平，将血清细胞因子模式从促炎转变为抗炎，增加了外周血中调节性 T 细胞的数量。同时，运动疗法联合 MSCs 移植可明显改善血糖和免疫指标。
临床结果一：MSCs治疗I型糖尿病是安全的
11名T1D患者在接受MSCs移植后，未发生与移植相关的严重不良反应。此外，低血糖事件发生次数不仅被认为是新诊断1型糖尿病治疗的安全性评估参数，而且被认为是一个疗效评估参数。
该研究结果表明[1]，与安慰剂组相比，MSCs移植组的I 级（P = 0.0457）和II 级（P < 0.001）低血糖发作次数和低血糖发作事件总数 （P = 0.0164） 显着较低。与晚期 MSCs移植相比，早期 MSC s移植显着减少了 II 级低血糖事件的数量（P = 0.008）。
图片来自文献[1]
临床结果二：MSCs促进患者胰岛功能的恢复
移植后12个月，MSCs 移植显著改善了糖化血红蛋白（HbA1c）的水平。MSCs 移植组的C-肽水平虽然较高，但与对照组相比无统计学差异。
图片来自文献[1]
临床结果三：MSCs治疗后免疫学指标显著改善
MSCs作为免疫调节剂，在移植后显着增加了抗炎细胞因子IL-4（P = 0.032）和IL-10 （P = 0.30）。这种效果在MSCs移植后12 个月后持续存在。促炎细胞因子TNF-α 水平在 6 个月后显着降低 （P = 0.027），并在 12 个月后显示出显着下降。
Treg细胞作为一组免疫细胞，能够调节免疫反应并防止自身免疫。在MSCs移植后48 小时，Treg细胞水平（P = 0.0088）和FOXP3表达（P = 0.0004）显著增加。
图片来自文献[1]
临床结果四：MSCs治疗后患者生活质量显著改善
DQOL及SF-36问卷是T1D患者生活质量评估问卷，移植后6 个月后，MSC s组患者报告与DQOL 关的担忧显着减少（P = 0.012）。MSCs组在 6 个月随访中报告了身体部分生活治疗（RP）的显著改善 （P = 0.020），在12 个月的随访中 一般健康（GH）显著改善（P = 0.037）。
图片来自文献[1]
小结
根据上面的临床数据我们可以看到，间充质干细胞治疗1型糖尿病具有巨大潜力。间充质干细胞通过调节免疫、保护胰岛功能和改善血糖控制，为患者带来了新希望。
在过去的100年里，胰岛素的药物研发与应用延续了糖尿病患者的生命。而在未来的发展中，干细胞作为一种新兴的疾病治疗手段，在治疗糖尿病方面也显示出巨大潜力。正如中国人民解放军总医院的母义明教授曾表示：“干细胞治疗作为生物技术，是目前所有降糖方案中唯一能针对糖尿病的核心机制逆转糖尿病自然病程的治疗方法。”
参考文献：
[1] Izadi M, Sadr Hashemi Nejad A, Salman Yazdi R, Navabi R, Hajizadeh-Saffar E, Baharvand H. Mesenchymal stem cell transplantation in newly diagnosed type-1 diabetes patients: a phase I/II randomized placebo-controlled clinical trial. Stem Cell Res Ther. 2022 Jun 20;13(1):264. doi: 10.1186/s13287-022-02941-w. PMID: 35725652; PMCID: PMC9208234.
[2] Wan, X. X., Zhang, D. Y., Khan, M. A., Zheng, S. Y., Hu, X. M., Zhang, Q., Yang, R. H., & Xiong, K. (2022). Stem Cell Transplantation in the Treatment of Type 1 Diabetes Mellitus: From Insulin Replacement to Beta-Cell Replacement. Frontiers in endocrinology, 13, 859638. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.859638
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