葡萄糖是肿瘤细胞最重要的能量来源。肿瘤快速生长需消耗大量的葡萄糖，加之肿瘤血管发育不全，导致肿瘤细胞常处于葡萄糖供给不足的“饥饿”状态。研究表明，实体肿瘤组织中的葡萄糖浓度比正常组织低3-10倍【1, 2】。因此，克服葡萄糖饥饿是肿瘤细胞存活和肿瘤生长的关键。肿瘤微环境中除了葡萄糖，脂肪酸和谷氨酰胺也是肿瘤细胞重要能量来源物质。然而，面对葡萄糖饥饿，肿瘤细胞如何通过代谢重编程实现“能源转变”，以维持肿瘤细胞生存和生长，目前尚不完全清楚。

2025年1月2日，四川大学生命科学学院肖智雄/易勇/王阳团队联合电子科技大学附属医院四川省人民医院许川团队在Nature Communications在线发表了题为Mitochondrial-cytochrome c oxidase II promotes glutaminolysis to sustain tumor cell survival upon glucose deprivation的研究论文。该研究揭示线粒体MT-CO2介导的谷氨酰胺分解代谢是葡萄糖匮缺下肿瘤存活的关键机制。

线粒体基因编码的细胞色素c氧化酶II （Mitochondrial cytochrome c oxidase II, MT-CO2） 是线粒体呼吸链复合物IV的核心蛋白，在呼吸链电子传递过程中发挥关键作用【3】。人类线粒体基因组为环状双链DNA，由重链 （H链） 和轻链 （L链） 组成【4】。H链编码呼吸链复合体的12个亚基，包括MT-CO2【4】。H链通过H链启动子转录生成一条前体MT-mRNA，经过加工剪切形成成熟的12 种不同的MT-mRNAs。因此，H链编码的12个亚基应具有同等的mRNA水平。本研究发现，葡萄糖饥饿可特异性上调MT-CO2的表达，从而促进谷氨酰胺分解代谢关键酶GLS1的转录，进而促进谷氨酰胺分解及肿瘤细胞存活。

图一：敲低MT-CO2抑制谷氨酰胺分解代谢。

在分子机制上，该研究发现，葡萄糖饥饿通过激活Ras信号通路促进TFAM依赖的MT-CO2基因转录。此外，葡萄糖饥饿还可抑制RNA结合蛋白IGF2BP3表达，从而特异性上调MT-CO2的mRNA稳定性。MT-CO2通过促进细胞内黄素腺嘌呤二核苷酸 （Flavin adenine dinucleotide, FAD） 的再生，激活LSD1-H3K9me2-JUN信号轴，最终促进GLS1基因转录及谷氨酰胺分解代谢。

图二：本研究的工作模式图。

综上，该研究揭示线粒体MT-CO2在呼吸链电子传递的重要功能外，还具有调控谷氨酰胺代谢这一新的生物学功能，明确MT-CO2是调控肿瘤细胞“能源转变”（从葡萄糖到谷氨酰胺）的关键纽带。

四川大学生命科学学院易勇副研究员为该论文的第一作者，四川大学生命科学学院肖智雄教授、易勇副研究员、王阳副研究员以及电子科技大学附属医院四川省人民医院许川教授为共同通讯作者。四川大学生命科学学院牛孟孟副研究员、成都医学院李逢添副教授及电子科技大学附属医院四川省人民医院喻姝菡博士参与了这项研究。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-55768-9

制版人：十一

参考文献

[1] A. Hirayama, K. Kami, M. Sugimoto, M. Sugawara, N. Toki, H. Onozuka, T. Kinoshita, N. Saito, A. Ochiai, M. Tomita, H. Esumi, T. Soga, Quantitative metabolome profiling of colon and stomach cancer microenvironment by capillary electrophoresis time-of-flight mass spectrometry,Cancer Res, 69 (2009) 4918-4925.

[2] K. Birsoy, R. Possemato, F.K. Lorbeer, E.C. Bayraktar, P. Thiru, B. Yucel, T. Wang, W.W. Chen, C.B. Clish, D.M. Sabatini, Metabolic determinants of cancer cell sensitivity to glucose limitation and biguanides,Nature, 508 (2014) 108-112.

[3] A. Timón-Gómez, E. Nývltová, L.A. Abriata, A.J. Vila, J. Hosler, A. Barrientos, Mitochondrial cytochrome c oxidase biogenesis: Recent developments,Seminars in cell & developmental biology, 76 (2018) 163-178.

[4] M. Jedynak-Slyvka, A. Jabczynska, R.J. Szczesny, Human Mitochondrial RNA Processing and Modifications: Overview,Int J Mol Sci, 22 (2021).

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