肝细胞癌 （HCC） 是一种侵袭性恶性肿瘤，因其进展快速和对现有治疗的耐药性，HCC患者的长期生存率并不令人满意。因此，持续探索HCC进展的分子机制并确定新的靶向治疗方法以改进现有的治疗策略仍然非常重要。5-羟色胺是一种由必需氨基酸色氨酸 （Trp） 产生的单胺类神经递质。研究证实，血小板分泌的5-羟色胺在肝癌细胞的免疫调节、血管生成、增殖和转移中起重要作用。然而，5-羟色胺介导肝癌进展的详细分子机制尚不清楚。转谷氨酰胺酶2 （TGM2） 在肿瘤细胞的增殖、转移和耐药性维持中起重要作用。H3Q5ser是由TGM2介导的一种基于5-羟色胺的组蛋白修饰，影响神经发育等多种生物学过程。然而，TGM2介导的H3Q5ser在肝癌进展中的作用尚不清楚。
为了聚焦于TGM2介导的H3Q5ser修饰在肝癌进展中的作用，近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心陈孝平院士、张必翔教授和张学武教授研究团队在Journal of Hepatology杂志上发表了TGM2-mediated histone serotonylation promotes HCC progression via MYC signalling pathway的文章，同济医院肝脏外科中心的董仁顺博士、王天赐博士后和董为教授为该文共同第一作者。研究团队发现TGM2是一种预测预后的生物标志物，靶向其转谷氨酰胺酶活性可能是抑制肝癌进展的有效策略。
研究者通过对比肝癌患者与健康供者血清5-羟色胺浓度，确定了5-羟色胺在肝细胞癌组织中的蓄积。同时，对肝癌患者进行临床病理特征分析，TGM2的表达与较高的AFP水平、较差的肿瘤分化程度和较晚期的BCLC分期呈正相关，确定了TGM2表达升高预示着较差的预后。然后，研究团队建立了TGM2基因敲除和核特异性过表达的基因工程小鼠和肝癌细胞系，结合异种皮下移植模型和尾静脉流体动力注射模型确定了TGM2，特别是核定位的TGM2，在体内外促进肝癌的发生和发展。
进一步，研究团队确定了TGM2通过其转谷氨酰胺酶活性介导H3Q5Ser促进肝癌进展。在机制上，研究团队发现H3Q5ser修饰富集于MYC靶基因启动子区域，转录中介因子1β （TIF1-β，又称TRIM28） 介导MYC转录因子对TGM2的募集，进而通过H3Q5ser修饰促进MYC靶基因转录，从而促进MYC信号通路的激活。
最后，靶向TGM2转谷氨酰胺酶活性的抑制剂GK921显著抑制肝癌的进展，并在临床前模型中显示出与索拉非尼治疗的协同作用。而且，TGM2抑制剂没有引起明显的骨髓抑制或组织损伤。这一临床前研究为探索肝癌治疗新策略提供了理论依据。
总之，该研究证明了核定位的TGM2介导的H3Q5ser修饰在促进肝癌进展中的重要作用。同时，TRIM28介导MYC对TGM2的招募，增强MYC靶基因启动子H3Q5ser修饰，从而促进MYC信号通路激活。此外，通过抑制TGM2的转谷氨酰胺酶活性抑制肝癌进展，并在临床前模型中显示出与索拉非尼的协同作用。该研究的结果显示，靶向TGM2可能为肝癌患者的治疗带来希望。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39788430
制版人：十一
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