Adv Sci丨DTX2通过影响肿瘤相关中性粒细胞及CD8+ T细胞发挥促肿瘤功能|t细胞|中性粒细胞|免疫|肝癌|肿瘤

肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）占肝癌病例中的90%左右。近年来，肝癌靶向、免疫治疗及靶免联合治疗已经改变了肝癌系统治疗的选择，尤其是免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）为代表的免疫治疗给肝癌系统治疗带来希望。已有大量研究提示肿瘤微环境是影响肝癌ICIs药物疗效的重要调控机制之一。肿瘤微环境中促肿瘤表型的肿瘤相关中性粒细胞（Pro-tumoral phenotype tumor-associated neutrophils, TAN2）促进肿瘤的生长和转移。此外，TAN2高表达程序性细胞死亡配体1 （Programmed Cell Death Ligand 1, PD-L1），分泌精氨酸蛋白酶1 （Arginase 1, ARG1）、活性氧（Reactive oxygen species, ROS）、诱导型一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase, iNOS），抑制效应T细胞的杀伤肿瘤功能，降低免疫检查点抑制剂的治疗反应。因此，靶向TAN2可以改善肿瘤免疫微环境，增敏肝癌免疫治疗。

近日，史颖弘教授，阮元元教授，刘卫仁副主任医师，唐政副研究员共同通讯在Advanced Science杂志发表了题为Targeting Deltex E3 Ubiquitin Ligase 2 Inhibits Tumor-associated Neutrophils and Sensitizes Hepatocellular Carcinoma Cells to Immunotherapy的文章，吴啸岭是第一共同作者。

该研究聚焦泛素连接酶家族基因作为切入点，基于已有的癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）肝癌公共转录组测序数据，拟通过生物信息学角度预测影响肝癌组织内免疫细胞浸润的特定泛素连接酶，并通过体内及体外实验从多个维度探究其影响肝癌肿瘤免疫微环境的具体机制，实现靶向该泛素连接酶增敏肝癌免疫治疗的目的。

研究结果：实验过程中，我们基于TCGA转录组测序数据，通过Uniprot、TIMER、GEPIA网站及CIBERSORT、ESTIMATE算法预测得肝癌细胞中Deltex E3泛素连接酶2 （Deltex E3 ubiquitin ligase 2, DTX2）的表达可能影响肝癌免疫细胞的浸润。随后，通过质谱流式（Mass Cytometry, CyTOF）、流式细胞学检测、转录组测序（RNA-sequencing, RNA-seq）、体外细胞实验以及染色质可及性测序（Assay for Transposase Accessible Chromatin with high-throughput sequencing，ATAC-seq）我们证实DTX2可通过促进肿瘤细胞C-X-C基序趋化因子配体2 （C-X-C motif chemokine ligand 2, CXCL2）、C-X-C基序趋化因子配体6 （C-X-C motif chemokine ligand 6, CXCL6）的转录及分泌增强中性粒细胞的趋化作用并促进中性粒细胞向促肿瘤表型极化，继而抑制CD8+ T细胞的增殖能力及细胞毒性。针对具体机制的研究，我们发现DTX2通过其RING 结构域（Really interesting new gene, RING）与组蛋白H2B互作，促进组蛋白H2B第120位赖氨酸单泛素化修饰（H2BK120ub1，H2B-Ub），继而影响组蛋白表观遗传修饰并增强CXCL2、CXCL6的转录。基于我们针对鼠源DTX2蛋白 RING结构域筛选靶向鼠源DTX2的小分子抑制剂并验证其抑制效果。后续小鼠肝癌肿瘤模型研究提示抑制肝癌细胞DTX2可增敏程序性死亡受体1 （Programmed Death 1, PD-1）抗体对小鼠肝癌的治疗效果。

从众多泛素连接酶家族成员中筛选出DTX2作为研究对象并详细阐述其通过影响肿瘤相关中性粒细胞及CD8+ T细胞发挥促肿瘤功能的具体机制。这为拓宽肝癌免疫治疗提供新思路。更重要的是，筛选出针对小鼠DTX2蛋白RING结构域的抑制剂并证明其具有增敏免疫治疗的作用。这为后续靶向DTX2的临床转化奠定了宝贵的研究基础。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202408233

制版人：十一

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