编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会指导、中国抗癌协会基层赋能委员会特别策划的CACA专家说-STAR访谈项目暨科研洞见，大咖请讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期特邀山西白求恩医院的田卫伟教授接受专访，就“基于双表位纳米抗体的CAR-T细胞疗法联合泊马度胺治疗复发或难治性多发性骨髓瘤：体外表征及I期剂量递增研究”[1]展开详细的解读与讨论。
❖特邀嘉宾❖
山西白求恩医院 主任医师
血液科主任，内科学/诊断学教研室副主任，“三晋人才”医疗卫生领军人才
专业方向：血液病免疫治疗，浆细胞疾病诊治
中华医学会血液病分会罕见病学组成员
CSCO骨髓瘤专家委员会青年学组委员
中国继续教育协会血液学专业青年委员会常务委员
中国人体健康科技促进会细胞免疫治疗专业委员会常务委员
山西专家学者协会血液与健康分会会长
山西省医学会血液病学/细菌感染与耐药防治专业委员会常务委员
山西省血液内科质控中心副主任委员
山西省医学会血液病学青年委员会副组长
主持和参与国家级、省级等课题10余项，主持和参与临床研究30项，近年来在STTT，EHO等期刊发表多篇学术论文，并担任《白血病·淋巴瘤》、《内科急危重症》、《感染、炎症、修复》杂志编委/青年编委
《肿瘤医学论坛》：由您团队与华中科技大学附属同济医院隗佳教授团队牵头开展的“基于双表位纳米抗体的BCMA CAR-T细胞疗法联合泊马度胺治疗复发或难治性多发性骨髓瘤：体外表征及I期剂量递增研究”在2025年ASH大会上以口头报告形式公布。作为主要研究者，您能否详细介绍一下开展该研究的背景和设计方法？
田卫伟教授：
BCMA CAR-T疗法在复发/难治性多发性骨髓瘤 （relapsed/refractory multiple myeloma, R/R MM）患者中展现出显著疗效，推动了MM治疗模式的革新[2]，但仍有部分患者面临缓解深度不足或复发的问题[3]，导致这一问题的主要原因包括CAR-T细胞在体内的持久性有限、T细胞耗竭、抗原依赖性因素（如BCMA靶抗原的丢失或表达下调、抗原点突变）、免疫抑制的肿瘤微环境（TME）等相关因素[2]。尤其是伴髓外病变（EMD）的患者预后更差[4]。
因此，如何提高CAR-T疗效成为当前研究的重要方向。已有既往研究提示，小分子药物[5]/来那度胺[6-7]与CAR-T联合治疗展现出协同增效的潜力。泊马度胺作为第三代免疫调节药物，相比来那度胺具有更强的T细胞共刺激作用以及肿瘤微环境的调节作用[8]。我们团队前期研究证实，泊马度胺不仅可促进T细胞活化，增强CAR-T细胞的持续杀伤能力及IFN-γ和TNF-α细胞因子分泌[9]，还能增强T细胞功能，并可能与CAR-T细胞产生协同作用[10]。基于此，我们团队开展了双表位BCMA-CAR-T联合泊马度胺在RRMM中I期剂量递增研究，旨在探讨该研究方案的疗效与安全性。
《肿瘤医学论坛》：请您分享一下该研究的研究设计，以及CAR-T联合泊马度胺治疗RRMM的疗效和安全性分析？
田卫伟教授：
本研究通过体外实验与临床研究系统性评估了双表位BCMA CAR-T联合泊马度胺的疗效与安全性。体外实验显示，与现有CAR-T（ciltacabtagene）相比，该联合方案在泊马度胺存在下可显著提升T细胞记忆亚群比例（尤其是干细胞记忆T细胞与中央记忆T细胞亚群），并在48小时内使CAR-T的持续杀伤能力增强约1.8倍。
双表位BCMA CAR-T采用“3+3”剂量递增设计，泊马度胺于CAR-T细胞回输当天或体内扩增达峰后开始下降时给药，推荐剂量为1–2 mg，每周期第1–21天用药，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。研究共入组18例患者，其中16例接受CAR-T输注（包括13例多发性骨髓瘤和3例浆细胞白血病），11例伴有髓外病变。结果显示，总缓解率（ORR）达93.3%，完全缓解（CR）及严格意义的完全缓解（sCR）率为53.3%；中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）尚未达到，12个月PFS率为62.5%，12个月OS率为73.33%。所有达CR/sCR患者经流式细胞术检测均为MRD阴性。在髓外病变亚组中，中位PFS为10.7个月，较既往文献报道的约6个月显著延长[11]。安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）多为1–2级，仅1例出现3级CRS；免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生2例，均为1级，整体安全性良好。
综上所述，双表位BCMA CAR-T联合小剂量泊马度胺在复发/难治性多发性骨髓瘤（包括伴髓外病变者）中展现出良好的疗效和可控的安全性。
《肿瘤医学论坛》：请您谈谈这项研究的临床意义和您对未来的研究方向有哪些展望？
田卫伟教授：
这项研究在临床上具有重要意义，尤其是在高危多发性骨髓瘤患者中展现出潜在优势。对于伴高危细胞遗传学异常或髓外病变的患者，传统CAR-T疗法难以达到深度且持久的缓解，而联合小剂量泊马度胺（1-2 mg）既可降低免疫调节剂相关的血液学毒性，又能克服来那度胺耐药，从而提升治疗的耐受性和疗效。这种“靶向优化+免疫微环境调控”的联合策略，为改善难治复发骨髓瘤患者的预后提供了新思路。
未来研究可重点关注以下方向：
1）开展II期剂量扩展研究，聚焦高危细胞遗传学异常、髓外病变等特殊亚组人群，进一步验证联合方案的疗效与安全性，并探索泊马度胺的最佳介入时机和给药方案；
2）深化机制研究，阐明泊马度胺增强CAR-T细胞体内扩增与持久性的分子基础，寻找与疗效相关的生物标志物，为实现个体化精准治疗提供依据。
参考文献：
[1]2025 ASH abs25-11105. Combined biparatopic nanobody-based B cell maturation antigen chimeric antigen receptor T cell therapy and pomalidomide for relapsed or refractory multiple myeloma: In-vitro characterisation and phase 1 dose-escalation study.
[2]Yue T, Sun Y, Dai Y, Jin F. Mechanisms for resistance to BCMA-targeted immunotherapies in multiple myeloma. Blood Rev. 2025 Mar;70:101256.
[3]Rafae A, van Rhee F, Al Hadidi S. Perspectives on the Treatment of Multiple Myeloma. Oncologist. 2024 Mar 4;29(3):200-212.
[4]Zhao J, Cui Y, Fang B. Therapeutic options for extramedullary involvement in multiple myeloma. Clin Exp Med. 2025;25(1):301.
[5]Yang B, Su Y, Wang C, Yu L. Advances in the combination of CAR-T therapy with small-molecule reagents for hematologic malignancies. Front Immunol. 2025 Oct 15;16:1663522.
[6]Shi X, Yan L, Shang J, Kang L, Yan Z, Jin S, Zhu M, Chang H, Gong F, Zhou J, Chen G, Pan J, Liu D, Zhu X, Tang F, Liu M, Liu W, Yao F, Yu L, Wu D, Fu C. Anti-CD19 and anti-BCMA CAR T cell therapy followed by lenalidomide maintenance after autologous stem-cell transplantation for high-risk newly diagnosed multiple myeloma. Am J Hematol. 2022 May;97(5):537-547.
[7]Zhao G, Wei R, Feng L, Wu Y, He F, Xiao M, Cheng Z. Lenalidomide enhances the efficacy of anti-BCMA CAR-T treatment in relapsed/refractory multiple myeloma: a case report and revies of the literature. Cancer Immunol Immunother. 2022 Jan;71(1):39-44.
[8]Quach H, Ritchie D, Stewart AK, Neeson P, Harrison S, Smyth MJ, Prince HM. Mechanism of action of immunomodulatory drugs (IMiDS) in multiple myeloma. Leukemia. 2010 Jan;24(1):22-32.
[9]Zhao J, Yang H, Ge J, Li L, Yao Q, He S, Zhu Q, Ren R, Li C, Ma L, Tian W, Wei J. Pomalidomide improves the effectiveness of CAR-T treatment in the relapsed and refractory multiple myeloma or B-cell leukemia/lymphoma with extramedullary disease. Blood Sci. 2024 Mar 1;6(2):e00184.
[10]Yan Y, Tu Y, Cheng Q, Zhang J, Wang E, Deng Z, Yu Y, Wang L, Liu R, Chu L, Kang L, Liu J, Li X. BCMA CAR-T therapy combined with pomalidomide is a safe and effective treatment for relapsed/refractory multiple myeloma. J Transl Med. 2024 Nov 29;22(1):1087.
[11]Zanwar S, Sidana S, Shune L, Puglianini OC, Pasvolsky O, Gonzalez R, Dima D, Afrough A, Kaur G, Davis JA, Herr M, Hashmi H, Forsberg P, Sborov D, Anderson LD Jr, McGuirk JP, Wagner C, Lieberman-Cribbin A, Rossi A, Freeman CL, Locke FL, Richard S, Khouri J, Lin Y, Patel KK, Kumar SK, Hansen DK. Impact of extramedullary multiple myeloma on outcomes with idecabtagene vicleucel. J Hematol Oncol. 2024 Jun 6;17(1):42.
指导专家：田卫伟教授 编辑：三一
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