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直面甲状腺眼病疗效与安全性困局，替妥尤单抗，给我破！

甲状腺眼病作为一组以眼周炎症、眶部组织重塑为主要特征的自身免疫病，常伴发于自身免疫性甲状腺疾病，使患者的身心备受打击[1]。关于甲状腺眼病，传统的治疗方法往往不尽如人意，而替妥尤单抗作为一种可抑制胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）的人源单克隆抗体，不仅疗效出众，在安全性方面更是具有独特优势，已成为该领域的新兴靶向治疗药物[2]。本期内容，就让我们在中国医科大学附属第一医院内分泌科李玉姝教授的分享中，品味替妥尤单抗在疗效与安全性方面的独特魅力。

替妥尤单抗“久经考验”、安全性佳
引领甲状腺眼病治疗进入安全高效新时代

作为目前唯一一款被美国食品药品监督管理局批准治疗甲状腺眼病的靶向生物制剂，替妥尤单抗在甲状腺眼病领域可谓声名赫赫。此前，海外版替妥尤单抗的疗效与安全性在II期与III期临床研究中已得到充分证实。2024年，关于替妥尤单抗随访时间最长的报道发表于New England Journal of Medicine，首次证实了替妥尤单抗的长期疗效和安全性，使临床应用替妥尤单抗更加放心。

李玉姝教授指出：“该研究[3]对OPTIC-X试验患者进行了长达3年的随访，发现经替妥尤单抗治疗后，80%患者眼球突出改善持续稳定，复发率仅12%，且替妥尤单抗长期安全性良好。在II、III期临床研究中，个别患者出现了听力损伤、高血糖等不良反应，而在这一研究中，听力损害和高血糖的发生率未随治疗延长而增加。既往出现听力损伤、高血糖的患者，也得到了良好的恢复和控制。”

众所周知，目前临床用于甲状腺眼病的治疗方法虽然较多，比如糖皮质激素、放疗、手术等[4]，但疗效和安全性多不理想[5]。李玉姝教授提到：“当前，糖皮质激素仍为公认的有效治疗甲状腺眼病的方法之一，其有效性一般在50%左右。在使用糖皮质激素治疗甲状腺眼病时，通常会使用较大剂量，此时则要关注其累积毒性。糖皮质激素的用量越大，其副作用风险就越大。因此，在使用糖皮质激素治疗甲状腺眼病时，要关注血压、肝功能、血糖，以及骨质疏松、股骨头坏死、感染等问题。另外，以进行性复视为主要特征的活动期中重度甲状腺眼病患者，可选择放疗，但其疗效相对有限，糖尿病患者应慎用此疗法，以免发生视网膜病变[4]。而手术治疗的难度大、风险高、技术壁垒高，患者面临着出血、睫状神经节损伤、视神经损伤等多种风险[4]，其安全性尤其需要重视，需要经验丰富的专科医生来进行操作。从安全性角度看，替妥尤单抗相比传统糖皮质激素或放疗更具优势，对于中重度活动期患者，替妥尤单抗还可能进一步降低手术的需求，从而降低手术引发的风险。”

总之，替妥尤单抗为甲状腺眼病患者带来了无创、安全的治疗选择，将引领甲状腺眼病的治疗进入更加安全、高效的靶向治疗时代。

III期结果出众
改良版替妥尤单抗毫不逊色

虽然海外版替妥尤单抗疗效与安全性俱佳，但面对中国庞大的治疗需求，却似乎有些“力不从心”。李玉姝教授直言：“国外版替妥尤单抗当前在我国仅在海南国际医疗先行区可申请，且其价格非常昂贵。令人欣喜的是，由信达生物所研发的改良版替妥尤单抗已经完成III期临床研究，且取得了非常优异的结果。”

信达生物研发的替妥尤单抗的III期临床研究——RESTORE-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，研究共入组82例患者，以2:1的比例分别入组替妥尤单抗组和安慰剂组。

研究中受试者的主要基线特征接近真实世界患者人群特征，且替妥尤单抗组和安慰剂组大致均衡，研究结果显示：第24周时，替妥尤单抗组的研究眼突眼应答率显著高于安慰剂组（85.8% vs. 3.8%，p<0.0001）。第24周时，替妥尤单抗组的总体应答率、甲状腺眼病临床活动评分（CAS） 0/1分比例和突眼降幅均显著高于安慰剂组（p均<0.0001）。第24周时，替妥尤单抗组甲状腺眼病生活质量评估表（GO-QoL）总分和外观得分均显著改善，视功能得分也得到提高。

除了良好的疗效，改良版替妥尤单抗在安全性方面的表现也十分出色：替妥尤单抗治疗总体安全性良好，不良事件多为轻度或中度，转归良好，替妥尤单抗组未发生严重的不良事件（SAE）。研究中发生率≥5%且高于安慰剂组的治疗相关不良事件（TRAE）包括月经不调、高尿酸血症、耳鸣、肌痉挛、脱发、高血糖症，但均为轻、中度，大多数无需治疗或适当的药物治疗后可以控制或好转，基本上不影响研究药物使用。

足以见得，国内研发的改良版替妥尤单抗在疗效与安全性方面也毫不逊色。

迅速起效，实力出击
替妥尤单抗助力中青年患者症状快速改善，安全无忧

目前，替妥尤单抗主要用于三类甲状腺眼病患者：1.中重度的急性期新发患者、2.等待手术的患者、3.激素治疗无效的中重度活动期患者。在分享中，李玉姝教授提到一例让她印象深刻的治疗案例。

案例分享

患者女性，34岁，主诉心悸、双眼睑浮肿、复视5个月。

现病史：2023年1月，患者新冠病毒感染后逐渐出现双眼睑浮肿、心悸，至当地医院就诊，完善相关检查，诊断为“甲状腺功能亢进症”，给予甲巯咪唑10mg每日2次口服，规律调药。同时，患者自觉逐渐出现双眼球突出，偶有复视，症状逐渐加重。2023年2月，完善眼部检查，确诊“甲状腺眼病”，予以重组牛碱性成纤维细胞生长因子、七叶洋地黄双苷滴眼液滴眼治疗。2023年6月，患者自觉症状无明显改善，仍有双眼球突出、双眼睑浮肿、间断复视、双眼酸胀，双侧眼球自发及眼球运动疼痛，为求进一步诊治来院。

既往史：2019年外伤腰部骨折史，未行手术治疗；2021年阑尾炎，已行阑尾切除术。否认高血压、糖尿病病史。否认药物滥用史。

个人史：否认吸烟史，否认饮酒史。

入院检查：双眼位正，双眼各方运动到位。双侧眼睑裂增宽，双侧眼睑闭合不全，粗测双眼视力1.0，视野正常。CAS评分双眼4分（双眼睑浮肿，双眼球结膜充血，双眼发性球后疼痛，双眼球运动诱发疼痛）。EUGOGO为中重度（软组织中度受累、突眼＞3mm、间歇性复视）。双侧甲状腺III度大，质韧，未触及结节，无触痛。

入院诊断：甲状腺功能亢进性突眼症 中重度 活动期

治疗经过：
2023年6月至2023年11月，行第一个24w改良版替妥尤单抗治疗。
2024年1月至2024年6月，行第二个24w改良版替妥尤单抗治疗。
2024年6月至2024年11月，停药后随访观察。

随访结果：
第一个24w的替妥尤单抗治疗后，患者眼部外观满意度显著提高、CAS评分降低为0分，双眼突眼度较治疗前下降，复视消失；
第二个24w的替妥尤单抗治疗后，患者突眼度进一步下降，CAS评分维持0分；
停药约半年后，患者眼外观、突眼度较最后一次用药无明显变化，CAS评分维持0分。

突眼度：
治疗前，左眼21.5mm，右眼21mm；
第一个24w治疗后，左眼18mm，右眼17.3mm；
第二个24w治疗后，左眼17mm，右眼17mm；
停药约半年后，左眼17.67mm，右眼18mm。

CAS评分：治疗前双眼CAS评分4分，完成第一个和第二个24w治疗后，双眼CAS评分均为0分，停药约半年后双眼CAS评分维持0分。

专家治疗心得/患者治疗感受：该例患者共进行了2轮24w替妥尤单抗治疗。第1轮治疗后，患者的眼部外观、CAS评分、突眼度，较治疗前明显改善，疗效十分明显，且第2轮治疗后停药半年仍可维持，无复发。众所周知，突眼对外观影响较大，尤其对于年轻患者，易导致患者焦虑抑郁，生活质量降低，替妥尤单抗可显著降低突眼度，恢复容貌，提高患者生活质量，也降低了患者后期对眼科手术的需求。

本病例提示：对于中重度、活动期的甲状腺眼病患者，选择替妥尤单抗作为初始治疗药物，能取得可观的疗效。

李玉姝教授提到：“在信达生物所研发的改良版替妥尤单抗III期研究中，我中心共入组8例患者，其实每例患者都给我们留下了深刻的印象，而本病例格外令人印象深刻的原因是，大多数甲状腺眼病患者的年龄在45岁以上，而本例患者非常年轻，年仅34岁。患者虽经甲亢治疗，但眼部症状（眼部浮肿、干涩、疼痛，眼球突出等）并未改善，甚至还出现了复视，入组时右眼、左眼突眼度达到21mm、21.5mm，严重影响容貌和双眼闭合。经替妥尤单抗治疗1次后，其突眼度、眼睑结膜水肿便得到显著改善，眼部胀痛也明显缓解。经替妥尤单抗治疗24w后，其右眼突眼度降至17.3mm，左眼突眼度降至18mm，无论突眼还是炎症表现均回到正常状态，复视消失，患者生活质量评分显著提高。而且在整个治疗过程中，该患者未出现明显的不良反应，虽然曾发生过月经紊乱，但是停药之后，月经已完全恢复正常。我们知道，在过去，甲状腺眼病患者即使经过糖皮质激素治疗，甚至放疗、手术治疗，其突眼程度也很难完全恢复至未患病前的状态。因此，患者对治疗效果非常满意。”


多管齐下，创新不止
为甲状腺眼病患者带来更多福音

虽然替妥尤单抗为甲状腺眼病患者带来了众多希望，在受试患者中积累了良好的口碑，但在李玉姝教授看来，进一步提升甲状腺眼病的治疗效果和安全性，临床仍需“多管齐下”。

李玉姝教授表示：“一方面，甲状腺眼病既涉及到甲亢、甲状腺功能的问题，也涉及到眼部的问题，需要内分泌科、眼科、放射治疗科、影像科、核医学科、甲状腺外科等多个学科的通力合作，故而应加强多学科协作，为患者提供更多的精准化、个性化的治疗方案；另一方面，临床应推动甲状腺眼病规范化诊疗中心的建立，通过全国甲状腺疾病联盟的形式，整合全国范围内的优质医疗资源，促进临床经验和研究成果的共享，从而提升整体治疗水平。此外，临床还要加强患者教育和管理，提高患者对疾病的认识和自我管理能力，确保治疗的连续性和有效性。

与此同时，李玉姝教授还对信达生物所研发的改良版替妥尤单抗寄予了厚望。李玉姝教授说道：“我们非常看好替妥尤单抗未来在甲状腺眼病治疗中的应用前景。糖皮质激素虽用于甲状腺眼病，但属于超适应证使用，而替妥尤单抗在国外已经成为且在国内也即将成为唯一具备甲状腺眼病适应证的药物。替妥尤单抗不仅能快速缓解炎症反应、减轻眼睑水肿，还可显著改善突眼程度，且无需侵入性操作，安全性良好。随着更多真实世界研究数据的积累，替妥尤单抗可能成为甲状腺眼病的一线治疗方案，甚至改变甲状腺眼病的整体治疗格局。我们了解到，由信达生物研发的改良版替妥尤单抗或将于2025年3月在我国获批上市，届时，我们将积极推动这一创新疗法更精准、更可及、更安全地用于患者，为甲状腺眼病患者带来更多福音。”

专家简介

李玉姝 教授

  • 中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科

  • 教授/主任医师、 内分泌研究所副所长

  • 博士研究生导师

  • 先后两次留学日本京都大学医学部

  • 辽宁省医学会内分泌学分会副主任委员、甲状腺学组组长

  • 辽宁省医学会骨质疏松及骨矿盐疾病分会候任主任委员

  • 中华医学会骨质疏松及骨矿盐疾病分会委员

  • 中国医师协会内分泌专科医师定期考核工作委员会委员

  • 中华全科医师杂志编委，美国临床内分泌代谢杂志（JCEM）编委

  • 主持国家自然科学基金课题五项，参加多项国家科技部重大项目，在国内外核心期刊发表论文100余篇，参与研究成果获得过国家科技

参考文献：

[1]罗耀升,刘思洋,沈洁. 糖皮质激素治疗甲状腺相关性眼病的现状与挑战[J]. 中华内科杂志,2022,61(5):474-479.
[2]朱燕飞,曾程程,魏锐利. 替妥木单抗在甲状腺相关眼病治疗中的不良反应及预防策略[J]. 国际眼科杂志,2023,23(12):1983-1987.
[3]Long-Term Outcomes of Teprotumumab in Thyroid Eye Disease 3-Year Follow-Up of the OPTIC-X Trial.New England Journal of Medicine.2024
[4]Burch H B, Perros P, Bednarczuk T, et al. Management of thyroid eye disease: a consensus statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association[J]. European thyroid journal, 2022, 11(6).
[5]徐巍龙. 甲状腺相关性眼病的靶向治疗研究进展[J]. 医学综述,2016,22(2):287-290.

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