Adv Sci | 小胶质细胞cGAS 介导的阿尔茨海默病新机制|介导|免疫|小胶质细胞|阿兹海默症|阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的神经退行性疾病之一，主要表现为记忆丧失、认知功能障碍及日常生活能力的逐渐衰退。随着全球人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病已成为医学界亟待攻克的重大挑战之一。尽管科学家们已深入研究其病理特征，但目前的治疗手段仍然有限，现有药物多侧重于缓解症状，尚无法有效阻止或逆转疾病进程。因此，进一步揭示阿尔茨海默病的发病机制对于开发创新性防治策略至关重要。

AD的发病机制极为复杂，涉及遗传、环境及免疫等多种因素。其中，淀粉样β （Aβ）斑块的沉积被认为是关键的病理特征之一。同时，越来越多的证据表明，神经炎症在该病的发展过程中同样扮演着重要角色。作为中枢神经系统的主要免疫细胞，小胶质细胞（microglia）在维持神经健康、清除Aβ及外来病原体方面发挥着关键作用。然而，当小胶质细胞被过度激活时，可能引发慢性炎症，加剧神经元损伤，进而加速AD的发生与进展。

近年来，cGAS-STING信号通路因其在免疫相关疾病中的关键作用而备受关注。cGAS （环状GMP-AMP合成酶）是一种细胞内DNA传感器，能够激活先天免疫反应并诱导炎症反应。研究发现，在阿尔茨海默病患者的大脑中，cGAS-STING信号通路异常激活，这可能与Aβ斑块的沉积及神经炎症的加剧密切相关。然而，cGAS在AD中的具体功能及其如何影响Aβ沉积、调控脑细胞间通讯等问题，仍有待进一步阐明。

近日，德克萨斯大学健康科学中心韩贤林教授课题组与中南大学湘雅二医院刘峰教授团队合作，在国际期刊Advanced Science上发表了题为Microglial cGAS Deletion Preserves Intercellular Communication and Alleviates Amyloid-β-Induced Pathogenesis of Alzheimer’s Disease的研究论文。该研究发现，小胶质细胞是阿尔茨海默病中cGAS表达升高的主要载体，并系统揭示了小胶质细胞特异性cGAS缺失对AD小鼠模型认知能力及神经元功能的影响。此外，该研究阐明了cGAS在调节Aβ沉积及脑细胞间通讯中的作用机制，为阿尔茨海默病的防治提供了新的潜在干预策略。

研究亮点

1. cGAS在AD中的异常升高主要集中于小胶质细胞

研究团队在AD患者的脑组织及脊髓组织中检测到cGAS表达显著升高，并在AD小鼠模型中证实了这一现象。通过特异性消除小胶质细胞，研究者发现cGAS的升高现象随之消失，进一步确认了小胶质细胞是AD中cGAS表达上调的主要来源。

2. 小胶质细胞cGAS影响AD病理进展：

研究团队利用特异性敲除小胶质细胞cGAS基因的AD小鼠模型，观察到Aβ沉积显著减少。进一步分析表明，cGAS缺失可抑制小胶质细胞的过度激活，并可能通过抑制炎症小体介导的Aβ播散效应，从而降低Aβ沉积及相关的神经炎症反应。

3.促进细胞间通讯，保护脑功能

单细胞测序数据分析显示，AD患者及AD小鼠模型的大脑组织中，细胞间通讯明显受损。然而，在cGAS缺失的小鼠中，细胞间通讯得到了显著保护。这提示，小胶质细胞cGAS-STING信号通路可能通过调控细胞信息交流，在脑组织稳态和AD病理之间发挥关键作用。进一步的生物信息学和蛋白水平分析发现，小胶质细胞cGAS缺失可促进多效蛋白（pleiotrophin, PTN）的分泌，PTN可促进少突胶质细胞（oligodendrocyte）分化，从而维护神经元功能。

4. 认知功能的改善：

行为学实验结果表明，小胶质细胞cGAS缺失的AD小鼠在学习和记忆能力方面表现出显著改善。这一发现进一步支持了cGAS在Aβ诱导的神经损伤及认知障碍中的关键作用。

图1. 小胶质细胞cGAS缺失对阿尔兹海默病理，细胞间通讯，及认知的影响

研究的基础与临床意义：

基础研究意义：

·揭示AD中的免疫新机制：该研究系统性阐明了小胶质细胞cGAS在AD中的作用，并强调cGAS-STING信号通路在AD病理中的核心地位。研究发现，cGAS不仅影响小胶质细胞的免疫功能，还深度影响脑细胞间的信号传递及神经元保护。

临床转化潜力：

为AD治疗提供新靶点

目前，AD的临床治疗仍缺乏有效手段。该研究为通过抑制cGAS-STING信号通路以缓解AD病理提供了新思路，可能为患者带来新的治疗方案。

探索免疫干预策略

研究表明，调控小胶质细胞的免疫状态可能成为干预AD的潜在策略。未来可探索通过特异性抑制cGAS-STING通路来减少神经炎症，并延缓疾病进展。

未来研究方向