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赵卫红教授深入剖析HER2阳性晚期乳腺癌治疗的发展，重点阐述T-DXd在该领域的多维度突破，并展望ADC药物的未来探索方向。

HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌患者的15%~20%[1]，是一种具有高侵袭性和易复发的乳腺癌亚型。2024年公布了众多乳腺癌治疗领域的最新研究成果，其中ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借DESTINY-Breast（DB）系列研究，在晚期乳腺癌治疗领域取得重大突破，重塑了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局。基于上述背景，医学界肿瘤频道特邀中国人民解放军总医院肿瘤学部赵卫红教授就2024年HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域的研究进展发表真知灼见，以期为临床制定更精准的HER2阳性晚期乳腺癌治疗策略。本文特此整理精彩观点，以飨读者。

Q1：HER2靶向新型ADC药物T-DXd正在引领晚期乳腺癌治疗领域的革新。能否请您谈谈T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域中的研究进展以及治疗地位？

赵卫红 教授

T-DXd作为新一代HER2靶向ADC药物的代表，在结构和机制上有诸多优势。T-DXd抗体部分的人源化IgG1的单克隆抗体能靶向HER2受体，具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。其专有载药是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性和细胞膜渗透性，可裂解的四肽连接子确保了在血液循环中的稳定性和低药物脱落率，进入肿瘤细胞后能迅速释放DXd，并且其药物抗体比（DAR≈8）高于以往的ADC药物，能发挥高效的旁观者杀伤效应[2,3,4]。

  • DESTINY-Breast 01-03研究更新：HER2阳性晚期乳腺癌二线及后线治疗再添新彩

在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中，既往的Ⅱ期DB01研究、Ⅲ期确证性DB02研究已展现出T-DXd显著的疗效与潜力。2024年ESMO BC大会更新的DB02研究结果显示[5]：T-DXd组的中位OS为35.7个月，较TPC延长了10.7个月，并使患者的死亡风险降低31%（HR：0.69；95% CI：0.55-0.86）。DB01和DB02研究证明了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗中的优异疗效。

基于Ⅲ期DB03研究，T-DXd成功挑战了T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌中的二线标准治疗地位，确立二线新标准，结果显示T-DXd组经BICR评估的中位PFS相较于T-DM1组延长了3倍多（28.8个月 vs. 6.8个月）[6]。2024年ASCO年会更新了DB03研究OS数据，与Nature Medicine同步刊出[7]，T-DXd较T-DM1的中位OS延长约10个月（52.6个月 vs. 42.7个月），接近CLEOPATRA研究中一线治疗的生存数据。该研究结果进一步巩固了T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优选地位。

同时，2024年SABCS会议公布的DB03研究生物标志物分析显示[8]，不论是否存在与转移性乳腺癌相关的预定义可检测的基线基因组改变（包括PI3K、HRD状态、BRCA1/2和TP53），T-DXd相较于T-DM1均具有更显著的疗效优势。这一结果不仅证实T-DXd可以克服基因组学异常，还充分支持将T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的首选方案。

从DB01、DB02到DB03研究，患者的中位治疗线数从7线提前到3线和2线[2,7,9]，在接受T-DXd治疗后分别观察到有7.1%、14%和21.1%的患者达CR，肿瘤深度缓解率得到进一步提升。2024 ASCO年会公布的DB01、DB02、DB03研究最佳缓解汇总分析数据也显示[10]，CR患者既往中位治疗线数比PR和SD/PD患者更靠前（中位2线 vs. 3线 vs. 3线），同时也观察到，CR患者的生存数据显著优于PR或SD/PD患者（中位PFS：未达到 vs. 21.8个月 vs. 8.4个月，中位OS：未达到 vs. 40.5个月 vs. 23.6个月）。这些研究结果共同提示好药前线使用，患者获得CR的机会更高，并且具有更优的生存获益。

DB07研究公布：HER2阳性晚期乳腺癌一线新选择崭露头角

除上述研究之外，T-DXd正逐步向一线治疗领域推进，有望重塑HER2阳性晚期乳腺癌的整体治疗格局。Ⅰb/Ⅱ期DB07是一项多中心、开放标签、多队列研究，旨在评估T-DXd单药或联合帕妥珠单抗在HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗中的抗肿瘤活性、安全性和耐受性。2024 ASCO年会公布了T-DXd单药以及联合帕妥珠单抗队列的剂量扩展中期分析结果[11]，研究发现T-DXd单药组和T-DXd联合帕妥珠单抗组的12个月PFS率分别达80.8%和89.4%，12个月ORR分别为76.0%与84.0%。DB07研究结果初步证实了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的潜力。

法国真实世界数据更新：临床实践中的印证与启示

不仅如此，T-DXd已在真实世界临床实践中得到应用，并取得了与既往临床研究结果一致的疗效。一项来自法国的观察性研究评估了T-DXd在真实世界中治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性[12]。研究纳入的患者既往中位治疗线数为4线，T-DXd的抗肿瘤活性（ORR：56.7%）与先前的临床研究结果相一致，且并未发现新的安全问题。

展望未来：T-DXd有望重塑HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局

基于DB03研究，T-DXd已相继被包括中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CACA-CBCS）乳腺癌诊治指南与规范、美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）晚期乳腺癌指南等国内外权威指南一致推荐作为HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗方案[13-16]。今年T-DXd这一新型ADC药物已正式进入医保[17]，药物可及性大大增加，经济因素将不再是限制临床普遍应用的困扰，期待未来好药的广泛应用能为更多乳腺癌患者带来“治愈”可能。

Q2：HER2阳性乳腺癌脑转移是临床治疗的一大挑战，T-DXd在这一领域的治疗进展备受瞩目。能否请您为我们介绍一下T-DXd在HER2阳性乳腺癌伴脑转移治疗中的最新研究进展？

赵卫红 教授

HER2阳性乳腺癌中枢神经系统（CNS）转移的患者超过50%发生CNS相关死亡 [18] 。局部治疗在短期内控制脑转移患者病情的同时，也面临着后续疾病进展与生存质量不佳的挑战。ROSET-BM、TUXEDO-1等研究揭示了T-DXd在脑转移患者中的良好颅内缓解效果 [19,20] ，为HER2阳性乳腺癌脑转移的临床治疗带来新的启示。

DESTINY-Breast 01-03、12研究更新：脑转移治疗再添循证依据

2024年Annals of Oncology杂志在线发表了一篇关于DB01-03脑转移汇总分析的文章 [21] 。结果显示，与对照组（TPC/T-DM1）相比，T-DXd在经治/稳定性（颅内ORR：45.2% vs. 27.6%；CNS-PFS：12.3个月 vs. 8.7个月）和未治/活动性脑转移患者（颅内ORR：45.5% vs. 12.0%；CNS-PFS：18.5个月 vs. 4.0个月）中均展现出更优的疗效。汇总分析验证了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移的颅内疗效。

DB12研究是一项多中心、双队列、Ⅲb/Ⅳ期的前瞻性研究，同时是目前最大规模的脑转移研究。DB12研究旨在评估T-DXd在伴或不伴脑转移经治的HER2阳性转移性乳腺癌中的疗效和安全性，研究全文同步发表于Nature Medicine [22] 。结果显示，在基线存在脑转移患者（263名）中，中位PFS达17.3个月；12个月PFS率为61.6%，其中稳定性和活动性脑转移患者的12个月PFS率分别为62.9%和59.6%；同时ORR达51.7%，其中稳定性和活动性脑转移患者的ORR分别为49.7%与54.7%。

2024 SABCS上公布的DB12研究患者报告结局（PROs）数据显示 [23] ，55.1%基线存在脑转移的患者在治疗期间保持神经系统稳定性；72.0%基线存在神经系统功能障碍的患者在治疗后神经功能得到了改善并恢复稳定。DB12研究及其PROs结果不仅证实了T-DXd在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中具有优异疗效，还表明其能有效改善患者的神经功能和生活质量，为脑转移患者的治疗提供了循证医学支持。

真实世界研究更新：T-DXd拓展脑膜转移患者治疗新选择

软脑膜转移是乳腺癌脑转移中更为棘手的问题，目前软脑膜的治疗主要依赖于鞘内给药，但这种方法存在较大的出血和感染风险，患者生存仅有几个月。既往一些小样本研究数据已证实T-DXd在软脑膜转移患者的初步疗效。ROSET-BM研究补充疗效分析显示 [19] ，T-DXd在仅伴软脑膜转移患者中的疗效优于活动性脑转移（中位PFS：17.5个月vs.13.2个月)。

2024 SABCS报道的一项关于T-DXd治疗软脑膜转移（n=18）的回顾性研究显示 [24] ，治疗后HER2阳性乳腺癌患者的OS可达13.9个月；即使是HER2低表达/阴性乳腺癌患者，依然显示出生存获益（OS分别达5.2个月和4.6个月）。这些研究结果进一步丰富了T-DXd在HER2阳性/低表达乳腺癌脑转移治疗中的循证依据，或将为HER2阳性乳腺癌伴软脑膜转移的患者带来更优的治疗选择。

这些数据有望改变HER2阳性乳腺癌脑转移的临床治疗决策。2023年ESMO转移性乳腺癌指南已将T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌无、未知或伴稳定性脑转移患者二线治疗的优选且唯一推荐方案，并成为不适合局部治疗的活动性脑转移患者二线治疗的推荐方案[16]。随着DB12大样本数据的披露，未来ESMO指南关于T-DXd在脑转移患者中的推荐有望进一步前移。

Q3：HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域的进展日新月异。除上述研究以外，本年度还有哪些令您印象深刻的研究值得分享？您认为，未来ADC药物有哪些值得探索的方向？

赵卫红 教授

在过去20年中，多种抗HER2药物如单抗、TKI、ADC等已被批准用于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，显著改善患者的生存预后。 今年，几项重要研究的更新令我印象深刻。

PHILA、NRG-BR004研究更新：HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗持续精进

一项由徐兵河院士牵头的Ⅲ期PHILA研究为HER2阳性晚期乳腺癌的治疗提供了除紫杉醇联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（THP）方案之外的另一种有效选择。然而，该研究的PFS事件数较少且PFS数据尚为预估，有待后续更长时间的随访。2024 SABCS公布的PHILA研究的最终PFS分析显示 [25] ，在未经治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，相比于曲妥珠单抗联合多西他赛（HT），吡咯替尼联合HT（PyroHT）方案疗效更优（中位PFS：22.1个月 vs. 10.5个月）。本次更新数据进一步证实了PyroHT治疗的PFS获益，但OS数据仍有待进一步成熟。在安全性方面，PyroHT方案≥3级腹泻发生率达47.8%，药物减量和停药率也高于对照组，如何管控腹泻是提高患者治疗依从性的关键。

同时，针对HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗方案的优化探索不断进行，但多数以失败告终。2024年SABCS报道了一项随机、双盲、Ⅲ期NRG-BR004研究结果 [26] ，评估了THP联合阿替利珠单抗或安慰剂作为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的疗效。尽管研究已停止且结果不支持将阿替利珠单抗加入THP方案，但为基于生物标志物筛选患者、探索ADC药物联合免疫检查点抑制剂在HER2阳性转移性乳腺癌中的疗效提供了有益的思路。

AFT-38 PATINA研究更新：探索三阳性乳腺癌一线治疗新路径

三阳性乳腺癌（HR+/HER2+）约占总体乳腺癌患者的10% [27] ，该亚型具有独特的生物学特征，例如通常对内分泌治疗表现出更好的反应，而对化疗的敏感性则相对较低，这意味着针对该亚型的治疗策略应充分考虑其独特的分子机制和临床特征 [28] 。2024 SABCS更新的AFT-38 PATINA研究旨在评估抗HER2和内分泌治疗是否联合CDK4/6抑制剂哌柏西利在三阳性晚期乳腺癌患者诱导治疗后的疗效 [29] ，结果显示，抗HER2和内分泌治疗联合哌柏西利组的中位PFS为44.3个月，较未联合组显著延长15.2个月（P=0.0074），但OS数据并不成熟。研究结果表明CDK4/6抑制剂哌柏西利与抗HER2和内分泌疗法相结合可作为三阳性乳腺癌的一线维持疗法。安全性方面，联合哌柏西利方案3级中性粒细胞减少达63.2%，高于对照组的4.4%，因此需要在临床中结合患者的一般状态，如骨髓储备等，合理选择应用。

瞩目未来：ADC药物开启乳腺癌抗HER2治疗新篇章

总之，ADC药物凭借其精准靶向和强效杀伤的特性已成为改写HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局的关键力量，显著改善了患者的生存预后。展望未来，我们可以探索ADC联合用药的策略，如联合免疫检查点抑制剂和CDK4/6抑制剂等，从而突破单一治疗的局限；验证ADC药物从晚期到早期乳腺癌、从二线到一线治疗的疗效，逐步拓展受益人群；发掘疗效预测生物标志物，精准筛选ADC药物的获益人群；研究ADC耐药机制开发克服耐药策略，最大限度地维持治疗的效果。同时，我们期待更多高质量的研究数据发布，进一步推动HER2阳性乳腺癌治疗格局的变革，为患者带来更优的生存获益。

专家简介

赵卫红 教授

中国人民解放军总医院 肿瘤学部

主任医师 肿瘤学博士 硕士生导师

  • 中国医药教育协会肿瘤临床科研专业委员会主任委员

  • 中国抗癌协会康复会学术指导委员会副主委

  • 中国抗癌协会临床化疗委员会青年委员会常委

  • 中国抗癌协会第二届肿瘤药物临床研究专业委员会委员

  • 北京乳腺病防治学会理事

  • 中国老年肿瘤学会执行委员会委员

  • 解放军总医院伦理委员会委员

  • 担任中华乳腺病杂志、解放军医学杂志、中华微生物与免疫杂志等多家学术刊物编委和审稿专家

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参考文献：

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