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Introduction

目前，慢性疾病发病率、死亡率不断上升，且呈年轻化趋势，已成为流行的公共卫生问题。常见的慢性疾病（如：糖尿病、肥胖、癌症、心脑血管疾病等）多与代谢紊乱相关，其发病机制较为复杂。此外，慢性疾病病程长，需要长期治疗。因此，如果不与饮食干预、行为咨询干预或行为管理相结合，药物干预的治疗效果可能会受到限制。

中药在临床上用于治疗慢性病已有悠久历史，且大多数中药副作用轻微，由于其药食同源性，多数中草药还可用于饮食干预，这成为其与化学合成药物相比的优势。桑叶是临床上治疗药物性肝损伤、2型糖尿病、高尿酸血症的一类中药。同时，最新研究也证实了桑叶治疗其他慢性疾病的潜力。桑叶可以通过抑制脂肪生成、促进脂肪分解和减少脂肪吸收来缓解肥胖症状，且可以抑制脂多糖和高脂饮食诱导的炎症反应。此外，桑叶对多种癌细胞也有细胞毒作用并可通过调节氧化应激发挥神经保护作用。桑叶的抗菌抗病毒活性也得到了体内、体外实验验证。因此，桑叶近年来在中医药研究领域备受关注，为对桑叶有更深入的了解，有必要对桑叶中的关键成分进行研究。

最初，人们发现1-脱氧野尻霉素（DNJ）是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，是桑叶中缓解2型糖尿病的主要成分（图1）。DNJ作为桑树中独有的生物碱，近年来受到研究人员的广泛关注。越来越多的证据表明，DNJ还可以治疗肥胖、心血管疾病、炎症和癌症。因此，开展对桑叶DNJ的研究将促进桑叶在临床和食品工业中的应用。然而，DNJ在缓解慢性疾病中的作用机制尚不明确。

图1 DNJ对慢性疾病的治疗作用及其机制

江西师范大学健康学院余诚玮副教授（第一作者）与南昌大学食品学院博士研究生胡淇睿（通信作者）在本文中重点介绍DNJ对各种慢性疾病的缓解作用及其机制，并将相关关键结点串联，在机制基础上探讨DNJ对其他慢性疾病的治疗潜力，同时指出DNJ在临床应用中的局限性并提出可能的解决方案。

DNJ与糖尿病

调控糖代谢及肠道代谢是DNJ治疗糖尿病的主要途径（图2）。首先，DNJ可与糖苷酶结合从而抑制其水解活性，减少葡萄糖的生成。其次，DNJ可提高丙酮酸激酶（PK）、己糖激酶（HK）、葡萄糖激酶（GK）、磷酸果糖激酶（PFK1）和丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）的表达，降低葡萄糖-6-磷酸酶（G-6Pase）、磷酸化酶(GP)、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)、丙酮酸脱氢酶激酶2 (PDK2)、丙酮酸羧化酶（PCB）和果糖-1,6-双磷酸酶（FBPase）表达。最后，DNJ还可通过抑制葡萄糖的在肠道的转运，同时通过调控肠道菌群减少多糖的水解，最终达到降低血糖的目的（图3）。

图2 DNJ治疗慢性疾病的主要生物学过程和信号通路

图3 DNJ对肠道碳水化合物代谢和吸收的影响

DNJ与肥胖

DNJ同样可以缓解有肥胖引起的高血糖症状。在DNJ干预后，肥胖小鼠外周血单核细胞线粒体中卤酸脱卤酶样水解酶结构域蛋白3（HDHD-3）和动力蛋白相关蛋白1（Drp-1）表达增加，表明DNJ可能改善了线粒体的能量维持和线粒体裂变。而血浆中视黄醇结合蛋白4（retinol binding protein 4）和触珠蛋白（haptoglobin）水平明显下降，表明DNJ可以缓解胰岛素抵抗和炎症。此外，PI3K通路、AMPK通路和GLUT4被证明与DNJ调控的脂肪细胞葡萄糖稳态有关。

而DNJ的降脂功能主要与调控脂质代谢通路、调控细胞器活性及调控肠道菌群有关。

调控脂质代谢方面，DNJ可抑制Srebf1c、Ap2、Acc、Fas、Pref1和Pparr等脂肪生成基因的表达，同时促进Hsl等脂肪分解基因的表达（图1）。DNJ还可促进脂肪酸的β-氧化、促进脂联素的合成，促进白色脂肪向棕色脂肪的转化。

调控细胞器方面，DNJ可促进线粒体生物发生、抑制下丘脑内质膜应激并激活瘦素信号级联（图1）。

调控肠道菌群方面，DNJ可降低Faecalibaculum、Lachnospiraceae_UCG-006、Enterorhabdus、Clostridium_sensu_stricto_1的相对丰度、提高Akkermansia和Coriobacteriaceae_UCG-002的相对丰度。

DNJ与心脑血管疾病

DNJ可缓解冠心病、动脉粥样硬化等疾病的症状。同时还能还能改善焦虑和抑郁症状。这些作用可能与DNJ通过NF-kB/IKK介导的抗氧化作用和抗炎作用有关（图1）。DNJ还可通过激活AMPK/RhoB通路，降低FAS和FAK水平发挥其抗血管增殖和抗迁移作用。

除传统慢性病外，DNJ还被证实可发挥缓解Pomp症、抗病毒、抗癌等活性。

Conclusion

DNJ是一种很有前景的可用于治疗多种慢性疾病的药物。然而，由于其生物可及性较低、存在副作用和作用机制不明确等问题，DNJ还存在应用限制。因此，未来研究的重点将是确定DNJ调控PI3K和AMPK相关生物学过程的机制。了解分子生物学层面的特定靶点调控机理分子，可以使DNJ对人类健康做出进一步贡献。

第一作者

余诚玮，博士，硕士生导师。现工作于江西师范大学健康学院（涂宗财教授团队）。现担任江西省营养学会理事，主要研究方向为水产品加工、油脂与人体健康、粮油加工、农副产品开发与利用。目前已主持科研项目4 项，另参与国家自然科学基金等项目4 项，已发表国内外专业期刊论文28 篇，其中SCI高被引论文2 篇、SCI封面文章1 篇。

通信作者

胡淇睿，南昌大学营养与食品卫生学专业，2021级博士研究生；南昌大学食品科学与工程专业，工学硕士；中国药科大学药学（基础药学理科基地）专业，理学学士。主要研究方向为药食同源植物的活性成分筛选、生理药理活性评价、靶点预测及机理探究等。目前于国内外期刊发表学术论文12 篇，申请专利1 项。已主持科研项目1 项，另参与国家自然科学基金等项目4 项。

Regulating the PI3K and AMPK pathway: the secret of 1-deoxynojirimycin's success in alleviating chronic diseases

Chengwei Yu ab, Qirui Hu c*

aSchool of Health, Jiangxi Normal University, Nanchang 330022, China

bNational Research and Development Center of Freshwater Fish Processing, College of Life Sciences, Jiangxi Normal University, Nanchang 330022, China

cState Key Laboratory of Food Science and Resource, Nanchang University, Nanchang 330047, China

*Corresponding author.

Abstract

The chronic diseases (e.g. diabetes mellitus, obesity, and cardiovascular diseases) have become a global public health issue with its increasing morbidity and mortality. However, the effects of drug treatments are limited unless the diet or living habit are monitored and controlled. The traditional Chinese medicine has advantages in treatment of chronic diseases because it can be utilized as both drug intervention and diet intervention. Mulberry leaf is a type of traditional Chinese medicine which possesses hpyerglycemic, anti-obesity, anti-inflammatory and anti-oxidative activities. Therefore, mulberry leaves are widely used to treat chronic diseases. The 1-deoxynojirimycin (DNJ) is the unique alkaloid and the primary component for hypoglycemic effects in the mulberry leaves. Meanwhile, DNJ has also been proved to exert anti-obesity, anti-cardiovascular diseases and anti-cancer effects. However, the underlying mechanisms are unclear yet, which hinders the applications of DNJ in clinic and food industry. Therefore, here we summarized the understanding of the molecular mechanisms underlying the effects of DNJ on the chronic diseases, proposed the key molecular mediators (phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) and adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase (AMPK)) and discussed the future directions to promote the application of DNJ.

Reference:

YU C W, HU Q R . Regulating the PI3K and AMPK pathway: the secret of 1-deoxynojirimycin's success in alleviating chronic diseases[ J] . Journal of Future Foods, 2025, 5( 6): 551-560 . DOI:10.1016/j.jfutfo.2024.11.003.

文章翻译由作者团队提供

编辑：龚艺；责任编辑：孙勇

封面图片来源：摄图网

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