导读

近日，中山大学胡文浩课题组在不对称多组分反应方面取得了重要研究进展，相关研究成果以“Asymmetric multi-component trifunctionalization reactions with α-Halo Rh-carbenes”为题发表在Nature Communications (doi.org/10.1038/s41467-025-56446-0)上。在本研究中，作者探索了α-卤代铑卡宾的催化潜力，首次利用金属卡拜等价物——金属-类卡拜的概念将其应用于多官能团化反应。相关实验和理论计算研究表明，α-卤代铑卡宾表现出金属-类卡拜（Metal-carbynoids）的反应性，并通过C-X键的断裂促进其转化为新型瞬态Fischer型铑卡宾。课题组硕士研究生杨晓燕和周晓雨(现为台州学院医药化工学院讲师)为论文共同第一作者。

正文

图一. 背景介绍

金属-类卡拜（Metal-carbynoids）凭借其独特的反应性，在开发合成方法学方面展现出巨大潜力。此前，由西班牙加泰罗尼亚化学研究所的Suero研究团队（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 16737; J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 15509），中山大学胡文浩/钱宇团队（J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 26403）以及遵义医科大学陈永正/韩文勇教授团队（Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202318887）等报道了金属铑-类卡拜（Rh-carbynoids）的催化转化研究，其中α-重氮碘盐和重氮锍鎓盐分别作为卡拜前体参与到反应中去。此外，Bonge-Hanson团队开发的α-卤代重氮酯在C-H、Si-H，环丙烷化以及在碳插入反应中已经实现了各种转化（Org. Biomol. Chem.2008, 6, 3670; Synthesis2008, 2009, 91; Beilstein J. Org. Chem.2015, 11, 1944; Beilstein J. Org. Chem.2019, 15, 2156）。但由于C-X键的离去能力相较于C-IIII/C-S+键较弱，且需要对反应过程中产生的活性中间体进行精确控制，使得这类重氮试剂在作为卡拜等价物实现高效转化方面的潜力尚未得到开发，尤其在反应的不对称控制方面还存在挑战。

课题组长期致力于金属卡宾等活性中间体参与的叶立德捕捉反应研究。基于此，该团队近期利用α-卤代铑卡宾作为金属-类卡拜的可行性，将其应用于二醇和亚胺的三组分反应，通过金属铑和手性磷酸的协同催化作用，成功实现了该反应的高对映选择性控制。

图二. 条件筛选

在构建最佳体系的过程中，作者考虑到反应过程中释放的HBr会影响手性磷酸的不对称诱导。为了验证这一假设，作者尝试在体系中加入适当的碱作为添加剂以中和生成的酸性物质。令人惊喜的是，在筛选碱的过程中，发现加入过量的Cs2CO3可将ee值大大提高至92%。同时作者还注意到，当降低碱的当量时，反应的产率和对映选择性都有所降低。这些实验结果表明均了碱在反应的不对称控制过程中发挥了关键作用。

图三. 底物拓展（一）

底物拓展结果表明该反应具有广泛的底物适用性、高产率和优异的对映选择性。

图四. 底物拓展（二）

除了α-溴代重氮酯，作者发现α-氯代重氮酯也可作为卡拜源在标准条件下一步合成高收率、高对映选择性的手性α-环状缩酮β-氨基酯衍生物。

图五. DFT计算结果

理论计算研究结果表明反应更倾向于生成形成二次叶立德中间体后再与亚胺加成的产物以及手性磷酸在活化亚胺的同时控制反应的立体选择性。

总结

课题组利用α-卤代铑卡宾作为金属卡拜等价物，成功开发了一种高效的手性磷酸催化的三组分反应，合成了一系列手性α-环状缩酮β-氨基酯。该方法可为合成具有生物活性的复杂分子提供新策略。该研究工作不仅拓展了α-卤代铑卡宾的反应类型，还揭示了其在构建复杂分子中的巨大潜力，有助于推动多组分反应的发展。

通讯作者简介

胡文浩，中山大学教授、药学院院长。国家杰出青年基金获得者、国家重大人才工程入选者，广东省“珠江人才计划”创新创业团队带头人，广东省手性分子与药物发现重点实验室主任（2019-），抗感染新药研发全国重点实验室副主任（2023-）。研究方向主要集中在有机合成方法学、多组分反应、新药研发和药物合成工艺等，至今已在 Nat. Chem., Nat. Commun., Sci. Adv., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed .和J. Med. Chem.等期刊上发表论文300余篇，引用5000余次，申请专利100余项（授权40余项）。

钱宇，博士，中山大学药学院副教授，博士研究生导师。中山大学“百人计划”二期引进人才，广东省珠江人才团队核心成员，广东省药学会制药工程专业委员会常务委员，主要研究方向为通过开发合成新技术在药物合成工艺以及抗感染、肿瘤领域进行药物开发与研究。在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Cancer Discov., Chem. Sci., Sci. China Chem., J. Med. Chem., Org. Lett.等国际核心期刊上发表SCI论文40多篇，获授权专利8项，PCT专利一项。

文献详情：

Asymmetric multi-component trifunctionalization reactions with α-Halo Rh-carbenes.

Xiaoyan Yang, Xiaoyu Zhou, Wenhao Hu*& Yu Qian*

Nat. Commun.2025

https://doi.org/10.1038/s41467-025-56446-0

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