撰文 | 格格

乳腺癌是一种高度异质的疾病，其生物学特征和治疗方法因人而异。传统的分子亚型分类 （如 Luminal A、Luminal B、HER2阳性等） 为乳腺癌的治疗策略提供了基础，但分子亚型在治疗过程中会发生改变，肿瘤异质性也是一个重要问题【1, 2】。因此，需要更深入地了解肿瘤的分子动态变化，以开发更精准的治疗策略。新辅助化疗 （NACT） 是治疗早期乳腺癌的重要手段【3, 4】，但NACT后肿瘤的分子异质性仍然是一个挑战。NACT会导致肿瘤细胞克隆的选择性压力，从而导致肿瘤亚型的改变和新的克隆的产生。这种异质性可能导致治疗耐药性和复发。适应性亚型是指肿瘤在治疗过程中发生的分子改变，这些改变可能导致肿瘤对治疗反应的改变。适应性亚型可能比传统的分子亚型更能预测患者的预后和治疗反应。

近日，来自德国马尔堡菲利普斯大学病理研究所和马尔堡大学医院的Carsten Denkert研究团队和纽伊斯堡乳腺癌研究中心的Sibylle Loibl研究团队合作在Cancer Cell杂志发表题为Dynamics of molecular heterogeneity in high-risk luminal breast cancer—From intrinsic to adaptive subtyping的研究论文，该研究评估了高风险雌激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌患者在接受辅助化疗后肿瘤的分子异质性变化。

研究人员首先分析了化疗前 （pre-Tx） 样本中AIMS亚型的分布，结果显示LumA型肿瘤占 51.51%，LumB型占42.93%，HER2富集型 （HER2E） 占3.50%，基底样 （BasalL） 占1.75%，正常样 （NormL） 占0.32%。这些亚型在预后方面具有高度相关性。随后，研究人员分析了化疗后 （post-Tx） 样本的 AIMS 亚型分布，发现LumA型肿瘤的比例显著增加至76.6%，而LumB型肿瘤的比例下降至8.2%。NormL型肿瘤的比例也有所上升至10%。Kaplan-Meier 分析显示，post-Tx AIMS亚型在预后方面具有显著相关性，其中NormL和LumA型肿瘤预后较好，LumB型肿瘤预后较差，而BasalL和HER2E型肿瘤预后非常差。在配对分析的540 个肿瘤中，LumB型肿瘤转变为LumA型肿瘤是主要的改变，这类患者在化疗前24个月的预后与持 LumA型肿瘤相似，但24个月后曲线分离。此外，在所有232个pre-Tx LumB型肿瘤中，持续LumB表型的肿瘤预后比化疗期间转变为LumA型的肿瘤预后差。

研究人员进一步分析了43个转移性样本，其中LumB型肿瘤占多数，其次是HER2E型肿瘤，LumA型肿瘤仅占一小部分。在29个患者中，研究人员评估了pre-Tx、post-Tx和转移性疾病中的纵向AIMS亚型的时间演变，发现化疗期间LumB型肿瘤转变为LumA型肿瘤，但在发生转移性疾病的患者中，这种转变会逆转回LumB型。

研究人员分析了化疗期间基因表达的改变，鉴定了335个在pre-Tx和post-Tx样本中差异表达的基因 （DEG） 。基于这些DEG的层次聚类分析将1080个样本清晰地分为两组：pre-Tx 样本分为五个主要的“适应性聚类” （AC-1到AC-5） ，而post-Tx样本分为四个不同的聚类。pre-Tx样本中的AC-1到AC-4主要由LumB-to-A转变组成，而AC-5是BasalL/HER2E 组。Kaplan-Meier分析显示，这五个AC组的预后存在显著差异，表明pre-Tx和post-Tx的 DEG可以作为新的乳腺癌预后分组的基础。AC-1和AC-2组的肿瘤预后良好，而AC-3和 AC-4组的肿瘤预后较差。AC-5组的肿瘤预后非常差，富含BasalL、HER2E或LumB亚型，表明化疗前存在原发性耐药表型，不受化疗影响。

研究人员评估了pre-Tx和post-Tx样本中335个DEG的预后作用。结果显示，OGG1、DNAJC14、POLR2D、LIG4、NME1和NTHL1在pre-Tx样本中具有非常强的阳性预后影响，但在post-Tx样本中没有观察到这种阳性预后影响。相反，TEK、TNFRSF1B、TIPARP和 VCAM1 在切除标本中与良好预后相关，在活检中与不良预后相关。基因集富集分析 （GSEA） 揭示了化疗前后调控细胞过程 （如增殖、DNA 修复和 EGF/PDGF 信号传导） 的分子途径的差异。

最后，研究人员将AC聚类与三个已建立的基因表达特征 （复发评分（RS）、基因组分级指数（GGI）和对内分泌治疗的敏感性指数（SET)） 进行了比较。研究人员发现，AC聚类在RS、GGI和SET定义的高、中、低风险患者亚组中都具有高度显著的预后信息。这些结果表明，AC聚类在识别具有不同生物学特征的预后亚型方面比传统的AIMS亚型更有效，可以为临床决策提供更精确的指导。

图一 高风险luminal乳腺癌中分子异质性的动态变化

总之，研究评估了高风险雌激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌患者在术前化疗后肿瘤分子异质性的动态变化，并识别了五种适应型亚型 (AC-1-5) 。这些亚型在化疗前后样本的比较中具有预后意义，超越了传统的内在亚型分类，并有助于更精确地评估患者预后，从而为制定更个性化的治疗方案提供依据。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00020-0

制版人：十一

参考文献

Perou, C.M., Sørlie, T., Eisen, M.B., van de Rijn, M., Jeffrey, S.S., Rees, C.A., Pollack, J.R., Ross, D.T., Johnsen, H., Akslen, L.A., et al. (2000). Molecular portraits of human breast tumours.Nature406, 747–752.

Sørlie, T., Perou, C.M., Tibshirani, R., Aas, T., Geisler, S., Johnsen, H., Hastie, T., Eisen, M.B., van de Rijn, M., Jeffrey, S.S., et al. (2001). Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications.Proc. Natl. Acad. Sci. USA98, 10869–10874.

Denkert, C., von Minckwitz, G., Brase, J.C., Sinn, B.V., Gade, S., Kronenwett, R., Pfitzner, B.M., Salat, C., Loi, S., Schmitt, W.D., et al. (2015). Tumor-infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy with or without carboplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive and triple-negative primary breast cancers.J. Clin. Oncol.33, 983–991.

Metzger-Filho, O., Collier, K., Asad, S., Ansell, P.J., Watson, M., Bae, J., Cherian, M., O’Shaughnessy, J., Untch, M., Rugo, H.S., et al. (2021). Matched cohort study of germline BRCA mutation carriers with triple negative breast cancer in brightness.NPJ Breast Cancer7, 142

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