作为“最”让人头疼且无奈的衰老“流行病”，骨质疏松就像个潜伏的杀手，无声无息之间就侵蚀着我们的骨骼，造成健康危机。调查数据显示，50 岁以上人群，其患病率就有19.2%，而65 岁以上患病率已高达惊人的32%。特别是女性患病率，更是达到同龄男性的 5 倍[1]！
真的是有点让人咋舌……面对如此高的患病率，难道我们只能束手无策？
就在近期，来自北京大学与中科院的科研团队，在Science 子刊上的新研究，给我们带来了治疗骨质疏松的曙光：该研究设计了一种新型药物TPE-Gal，它能选择性地靶向和清除衰老细胞，而不会对健康细胞产生毒性或引发强烈的炎症反应。
骨质疏松是一种以骨量减少和骨微结构遭破坏为特色的代谢性骨病[2]，随着年龄增长，骨骼内的蛋白质网络结构逐渐改变，骨密度（BMD）开始出现下降，骨小梁变得越来越薄甚至断裂，导致骨脆性增加，一碰就碎。
雪上加霜的是，目前主流的治疗药物（如双膦酸盐、雌激素替代疗法）等，虽能减缓骨丢失，但长期使用可能会引发严重副作用，如胃肠道不适，更严重的甚至导致颌骨坏死。
不过也没有这么悲观，对此，来自北大与中科院的科学家们也结合近期大热的Senolytic疗法，开发了一款出具有高靶向性、低毒性、能够有效清除衰老细胞并促进骨骼再生的新型治疗方法，也就是我们今天的主角——TPE-Gal。
作为一种由四苯乙烯（TPE）与半乳糖基团组成的小分子药物，TPE-Gal的设计灵感来源于衰老细胞中高表达的β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）。
图注：TPE能被β-Gal识别，从而起到清除衰老细胞的效果
通过它的催化作用，将TPE-Gal转化为TPE-OH在细胞的溶酶体内聚集，不仅能产生荧光，而且还具有细胞毒性，能够增加衰老细胞内的活性氧（ROS）水平，最终诱导衰老细胞“自我清理”——即通过凋亡（一种程序性细胞死亡流程）被清除，精准高效。
原理简单还不够，功效好才是硬道理，为了验证TPE-Gal的效果，研究人员选用衰老的人骨髓间充质干细胞（hBMSCs）作为实验对象，看看在体外实验中，TPE-Gal功效是否也像原理一样能打！
高靶向能力
结果出炉，TPE-Gal具有良好的靶向选择性，在年轻细胞中，它不露痕迹，几乎不存在任何荧光信号。而面对衰老细胞，它就能精准锁定且大规模聚集，最关键的：对年轻细胞完全无毒副作用（低浓度），可以说非常友好。
图注：TPE-Gal良好的靶向能力
高效清除效率
除了靶向技能满级，TPE-Gal还对衰老细胞有着超强的清除效率，结果显示，TPE-Gal处理使得衰老相关基因（如CDKN2A）的表达水平显著降低，SA-β-Gal阳性细胞数量显著减少（而且这个效果还会随着时间和剂量明显增强），衰老细胞的存活率显著下降（最多达40%！）。
图注：TPE-Gal高效的清除效率
促进成骨能力
成骨能力方面更是大有来头，TPE-Gal处理后，干细胞中的成骨相关蛋白表达水平均出现增加。并且不管是早期成骨增殖，还是晚期的合成骨基质与矿化能力，TPE-Gal均能给衰老hBMSCs下一剂猛药，恢复它们丢失的成骨能力。
图注：TPE-Gal促进体外细胞成骨能力
体外实验大获成功，在动物体内表现又会怎么样呢？研究团队选取了一种天生易患骨质疏松症的小鼠SAMP6，通过尾静脉注射TPE-Gal，看看这次TPE-Gal是否还能维持它如此强势的表现。
果然，经过两个月的治疗，TPE-Gal处理组的SA-β-Gal阳性细胞数量显著减少，表明了TPE-Gal依然强势的清除衰老细胞能力。此外，科学家们还发现，TPE-Gal不仅能治疗骨质疏松，还能……骨骼再生？？？
先说前者，TPE-Gal不仅能抑制BMSCs的衰老（具体表现为衰老相关基因与SASP相关基因表达显著下调），更是让小鼠体内BMSCs的数量回暖14.2%，测序BMSC结果更是显示：BMSCs的基因表达模式与年轻小鼠相似度极高。
图注：TPE-Gal改善小鼠骨质疏松症状（冷色为降低表达）
对小鼠股骨远端的微型CT深度扫描还发现，经过TPE-Gal处理的小鼠，其骨体积显著增加，骨小梁结构与骨密度均高于对照组，表明TPE-Gal对小鼠骨质疏松症状的改善。
图注：TPE-Gal改善小鼠骨质疏松症状
前面还只小试牛刀，在小鼠胫骨缺损部位，TPE-Gal的表现就更为夸张：TPE-Gal处理组的小鼠胫骨缺损部位形成了大量的新骨，且胫骨缺损部位胶原纤维蹭蹭地长，相比之下，对照组小鼠的胫骨缺损部位几乎没有动静，新骨形成寥寥无几。
图注：TPE-Gal促进骨骼再生
这么强悍的衰老细胞清除效果固然不假，但派派也有一点小担忧，会不会引起炎症反应？毕竟传统的Senolytic药物清除衰老细胞时，常常会诱导细胞凋亡，同时释放SASP，可能会引起一些局部的或者全身性的炎症。
不过本文作者表示：无需担心，TPE-Gal诱导的凋亡被称作非炎症性凋亡（noninflammatory apoptosis）。这意味着在清除衰老细胞的过程中，TPE-Gal不会引发明显的炎症反应。
原因嘛，是因为TPE-Gal诱导的凋亡过程模拟了人体自然的细胞代谢和清除机制，巨噬细胞的吞噬作用在此过程中未触发明显的炎症信号。这一特点让TPE-Gal在安全性上加分不少，特别是在需要长期用药或应用于炎症敏感组织的情况，可谓是巨大优势。
图注：TPE-Gal促进骨骼再生
看起来TPE-Gal真是神级新药？至少对于其安全性与高效性，目前来看表现还行，至于未来可期不可期，文献也提到，后续的研究包括设计和合成新的TPE-Gal衍生物，用于研究对其他与衰老相关疾病的影响，或许……还得再看看TPE-Gal是否能在骨质疏松之外的领域有所建树？
[本文的名称是《A galactose-tethered tetraphenylethene prodrug mediated apoptosis of senescent cells for osteoporosis treatment》，发表于《Science Advances》期刊，通讯作者是北京大学口腔医院的张晓教授、周永胜教授，中国科学院张德清院士。第一作者是Xin Gao、Yanyan Huang。本研究资助来源：国家自然科学基金 (82270954、81930026)、北京自然科学基金 ( L222030)、北京大学口腔医院临床研究中心基金 PKUSS-2024CRF1002、PKUSS-2023CRF1005)、中国科学院资助（ GJTD-2020-02）。]
—— TIMEPIE ——
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