线粒体被誉为细胞的“能量工厂”，通过三羧酸 （TCA） 循环和氧化磷酸化 （OXPHOS） 生成ATP，是细胞内生命活动的主要能量来源【1】。这一过程始于葡萄糖 （细胞代谢的主要碳源和能量来源之一） 。在细胞质基质中，葡萄糖通过糖酵解分解为丙酮酸，而后者是 TCA循环的关键底物，其从细胞质基质进入线粒体基质的过程由丙酮酸转运蛋白（MPC，Mitochondrial Pyruvate Carrier） 控制【2】。MPC分布于线粒体内膜之上，负责介导丙酮酸转运进入线粒体，对维持糖酵解与OXPHOS之间的平衡至关重要【1】。当MPC正常发挥功能时，丙酮酸被高效转运至线粒体，细胞会优先通过OXPHOS合成ATP，维持代谢稳态。然而，当MPC功能受损或受抑制时，丙酮酸则会滞留于细胞质基质中，细胞更多依赖糖酵解获取能量。这种代谢模式在癌细胞中表现为 “瓦博格效应” （Warburg effect）【3】。因此，MPC不仅是细胞物质与能量代谢的关键调控者，也是多种疾病潜在诱因的重要研究对象。研究表明，MPC的活性与癌症、2型糖尿病、心血管疾病及神经退行性疾病 （如阿尔茨海默病） 等密切相关，并且是糖尿病药物噻唑烷二酮 （TZD） 类药的直接靶点, 因而成为药物研发的关注点【4,5】。
尽管MPC的存在早在50多年前被发现【2】，且其重要性日益为学界所关注，然而由于长期以来缺乏高分辨率结构信息，人们对其分子组成、转运机制及小分子抑制机理知之甚少，许多关键问题有待解决【4,5】。
2025年3月5日，美国斯坦福大学冯亮团队 （文章共同第一作者为何峥和张建秀） 在Nature杂志上在线发表题为Structure of mitochondrial pyruvate carrier and its inhibition mechanism（线粒体丙酮酸转运蛋白的结构及其抑制机制） 研究性文章【7】。该团队利用冷冻电镜 （cryo-EM） 技术解析了人源MPC（小于30kDa）的多种构象状态，揭示了其底物结合和小分子抑制机制。这一成果为深入理解MPC功能机制和设计靶向药物奠定了分子基础，是线粒体转运研究的一项重大进展。
MPC的结构解析
该研究团队成功表达并纯化了人源MPC1-MPC2复合物，并利用冷冻电镜 （cryo-EM） 技术解析出多组高分辨率蛋白复合物结构。结构分析表明，MPC1和MPC2组成异源二聚体，与广为人知的SLC25线粒体转运蛋白家族成员显著不同。结合结构分析与生化实验，研究人员确定了MPC的底物转运通道以及丙酮酸的中心结合位点，包括周边的关键氨基酸残基。该研究也捕捉到了MPC处于内向型和外向型的构象。这些发现解决了长期以来关于MPC拓扑结构和寡聚状态的问题，提供了转运过程中的分子变构机理，为深入理解其功能机制提供了关键数据。
MPC小分子抑制机制的揭示
研究团队深入分析了三种小分子抑制剂——UK5099、AKOS005153046 （简称AKOS） 和噻唑烷二酮 （TZD） 衍生物GW604714X——的作用机制。结构分析表明，这些抑制剂结合于靠近线粒体基质侧的底物转运通道，将MPC锁定在基质朝向构象，使其无法进行构象变换，从而阻断丙酮酸转运。同时，分析发现UK5099和AKOS还能够通过与丙酮酸竞争关键结合位点从而进一步抑制MPC的转运活性；而GW604714X则因其较大的分子量和更为舒展的化学结构，与MPC产生额外相互作用，显著增强了其亲和力和抑制效果【7】。这些发现为优化现有抑制剂以及开发新型治疗策略提供了重要依据。
对疾病及药物开发的意义
MPC失调与多种疾病密切相关，其抑制剂被视为治疗代谢性疾病 （如2型糖尿病【8】和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）【9】） 的潜在候选药物。在特定癌症中，例如结肠癌，MPC活性降低被发现会增强瓦博格效应，从而促进肿瘤细胞增殖【10】。此外，针对帕金森病模型的研究表明，MPC对细胞凋亡、炎症和神经退行性病变的调控具有重要作用【11】。而本研究提供的结构和生化数据为设计特异性更强、疗效更高的MPC靶向药物铺平了道路。通过深入理解MPC在细胞代谢和疾病病理中的作用，研究人员能够开发更精准的干预策略，推动相关领域的进一步发展。
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08667-y
制版人：十一
参考文献
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